黃 婷，孫家佳，王 謙

病毒性腦膜腦炎在兒童及青少年常見(jiàn)，發(fā)病率大約為10.5/100 000，最多見(jiàn)的病毒是腸道病毒、呼吸道病毒及EB病毒（Epstein Barr virus，EBV）[1]。文獻(xiàn)報(bào)道，病毒性腦膜炎者中有4%可能是由EBV 引起[2]。兒童多為初次感染，低齡兒童常無(wú)癥狀，而大齡兒童多表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增多癥[3]，其中5.5%～18%的原發(fā)EBV 感染可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，發(fā)生EBV 腦炎[4]。成人EBV腦膜腦炎系一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，國(guó)內(nèi)報(bào)道極少，國(guó)外有少數(shù)病例，且大多數(shù)為青年患者，現(xiàn)將本院收治的1例成人EBV腦膜腦炎的患者，報(bào)道如下。

1 病歷資料

1.1 病史

患者，男，無(wú)業(yè)，74歲，2020-03-23因“發(fā)熱6 d”入院，2020-02-20因“頭暈”后摔倒致頭部外傷，就診當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院予止血、脫水、預(yù)防癲癇等對(duì)癥治療，2020-03-17無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)高熱，最高體溫至39.4℃，予以“頭孢哌酮-舒巴坦鈉2.0 g 1次/12 h聯(lián)合莫西沙星 0.4 g 1次/d”抗感染治療，期間完善血尿糞常規(guī)、血生化、降鈣素原、痰培養(yǎng)、頭胸腹CT等檢查未能明確發(fā)熱原因，且療效不佳，轉(zhuǎn)至我科治療。入院查體：體溫38.8℃，神志清楚，不能言語(yǔ)，理解力正常，雙瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對(duì)光反射靈敏。頸部有抵抗感。右側(cè)病理反射（±）。頸強(qiáng)直，Kernig征及Brudzinski征均（+）。

1.2 輔助檢查

降鈣素原：0.060 μg/L；紅細(xì)胞沉降率：35 mm/1 h；血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.04×109/L，血紅蛋白120 g/L，血小板計(jì)數(shù)180×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.754，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)7.57×109/L；超敏C反應(yīng)蛋白：24.78 mg/L；腎功能及電解質(zhì)正常。腰椎穿刺可見(jiàn)淡黃色腦脊液，測(cè)壓力200 mmH2O，腦脊液常規(guī)生化：有核細(xì)胞計(jì)數(shù)900×106/L，單核細(xì)胞占比0.100，多個(gè)核細(xì)胞占比0.900；葡萄糖1.90 mmol/L（同期血糖5.85 mmol/L），氯離子110.0 mmol/L，蛋白2 743.0 mg/L。腺苷脫氨酶7 U/L。腦脊液革蘭染色、抗酸染色、墨汁染色均陰性，腦脊液培養(yǎng)陰性。血清EBV抗體：EBV核抗原IgG抗體＞600.00 U/mL（正常值＜20 U/mL），EBV衣殼抗原IgG抗體＞750.00 U/mL（正常值＜20 U/mL），EBV早期抗原IgM抗體0.04 COI（正常值＜1.1 COI），EBV衣殼抗原IgM抗體1.79 U/mL （正常值＜40 U/mL）。腦脊液病原微生物高通量基因檢測(cè)（mNGS）提示：人皰疹病毒4型（EBV）（檢出序列數(shù)157）、人型支原體（檢出序列數(shù)138）。全血EBV-DNA 9.110×102copies/mL。頭顱MRI+MRA示：①右側(cè)枕葉血腫（亞急性期）形成伴周邊水腫；②右側(cè)小腦半球、右側(cè)小腦中腳、兩側(cè)基底節(jié)區(qū)、兩側(cè)側(cè)腦室旁及兩側(cè)額頂葉皮層下多發(fā)梗死灶；③右側(cè)楔狀葉旁軟化灶形成；④腦白質(zhì)退變，腦萎縮；⑤右側(cè)大腦前動(dòng)脈A1段、左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段及兩側(cè)大腦后動(dòng)脈P1段多發(fā)狹窄，以兩側(cè)大腦后動(dòng)脈為甚，其遠(yuǎn)端分支稀少。該患者無(wú)法坐位，缺腦電圖檢查。

1.3 診療經(jīng)過(guò)

根據(jù)患者病史資料，入院診斷：中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，肺部感染，胸腔積液，低鉀血癥，腦外傷恢復(fù)期，腦梗死？，高血壓。入院后予以頭孢曲松鈉抗感染、甘露醇脫水降顱內(nèi)壓、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥處理，后體溫控制不佳，結(jié)合病情及腦脊液常規(guī)生化結(jié)果改為美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素抗感染治療。調(diào)整治療方案后患者體溫仍控制不佳，意識(shí)狀態(tài)由入院時(shí)神志清楚轉(zhuǎn)為昏睡，且腦脊液蛋白及細(xì)胞數(shù)升高，此時(shí)患者腦脊液病原微生物mNGS及全血EBV-DNA均出結(jié)果，根據(jù)結(jié)果修正診斷為病毒性腦膜腦炎（EBV），再次調(diào)整治療方案，予以更昔洛韋聯(lián)合頭孢曲松鈉抗感染、小劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎、繼續(xù)降顱壓、營(yíng)養(yǎng)支持、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等治療。經(jīng)積極治療后患者體溫恢復(fù)正常，頸部抵抗感逐漸消失，Kernig征及Brudzinski征轉(zhuǎn)陰性，炎癥指標(biāo)下降，患者意識(shí)狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，逐漸轉(zhuǎn)至神志清楚，能遵囑活動(dòng)。復(fù)查腦脊液壓力下降，腦脊液細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常，蛋白明顯下降。患者肌力基本恢復(fù)正常（因前期腦血管意外，左側(cè)肢體肌力4級(jí)左右），病情好轉(zhuǎn)出院。近期回訪，患者神志清楚，精神狀態(tài)可，因入住我科前腦血管意外致左側(cè)肢體活動(dòng)欠佳，右側(cè)肢體能正?；顒?dòng)，生活部分自理。

2 討論

EBV是皰疹病毒科γ亞科中唯一能引起人類感染的淋巴濾泡病毒，具有嗜B淋巴細(xì)胞的特征，人類普遍易感。累及全身多系統(tǒng)，包括心、肝、脾、肺、腎、血液、淋巴結(jié)等，臨床癥狀輕重不一，表現(xiàn)各異，不同系統(tǒng)感染即可有相應(yīng)的臨床特點(diǎn)。EBV是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染的常見(jiàn)病原之一。成人EBV腦膜腦炎較罕見(jiàn)，是由EBV感染引起腦膜腦實(shí)質(zhì)急性炎癥的一種感染性疾病，臨床上以發(fā)熱、頭痛和腦膜刺激征為主要表現(xiàn)。不同系統(tǒng)感染所致病情輕重不等，輕者可自行緩解，預(yù)后良好。重者不僅會(huì)對(duì)患者的神經(jīng)組織產(chǎn)生影響，還會(huì)導(dǎo)致患者免疫系統(tǒng)受累。EBV 侵犯腦膜后，有腦膜刺激征表現(xiàn)，且血及腦脊液病原學(xué)檢測(cè)可確診。EBV-DNA檢測(cè)是確診EBV腦膜腦炎的最重要的手段，國(guó)際皰疹病毒協(xié)會(huì)（IHMF）建議EBV中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染通過(guò)腦脊液中查找EBV-DNA確定。本病例檢測(cè)血EBV-DNA明顯升高。檢測(cè)EBV特異性抗體亦是常使用的方法。衣殼抗原-IgM出現(xiàn)于病程早期, 表示近期感染或病毒持續(xù)活動(dòng)狀態(tài)，是早期診斷EBV腦炎的重要指標(biāo)。早期抗原抗體（EA-IgG）陽(yáng)性表示慢性活動(dòng)性EBV 感染。該患者發(fā)病前有腦血管意外、腦外傷致血腦屏障破壞，可能是導(dǎo)致患者感染EBV的重要誘因。

EBV腦膜腦炎在明確診斷之前，大多數(shù)病例均給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，本例患者入院初給予頭孢曲松鈉抗感染治療，但療效欠佳，后根據(jù)腦脊液常規(guī)及生化結(jié)果調(diào)整為美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素抗感染治療，患者病情仍進(jìn)行性加重，待腦脊液病原微生物mNGS及全血EBV-DNA結(jié)果，予以更昔洛韋抗感染等治療后，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)。EBV屬于DNA病毒，對(duì)抗病毒藥物阿昔洛韋敏感[5]，阿昔洛韋可有效縮短病程改善中毒癥狀，系治療EBV感染等的主要藥物，但胃腸道等不良反應(yīng)及耐藥性限制其臨床應(yīng)用，且進(jìn)入人體后其腦脊液濃度不到血漿濃度的50%，對(duì)于EBV引起相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥不能有效預(yù)防，因此使用阿昔洛韋可能要加大劑量或是延長(zhǎng)療程。臨床上一般用于單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒感染的治療。更昔洛韋的主要成份為丙氧鳥(niǎo)苷，可抑制EBV-DNA的復(fù)制[6]，顯著減少總熱程時(shí)間及熱退時(shí)間，且短期應(yīng)用很少造成耐藥突變株的出現(xiàn)。更昔洛韋是繼阿昔洛韋之后開(kāi)發(fā)的廣譜抗DNA 病毒藥。有數(shù)據(jù)顯示更昔洛韋治療小兒EBV感染有效[7-8]。該病例根據(jù)腦脊液mNGS結(jié)果調(diào)整為更昔洛韋抗病毒治療。

腎上腺糖皮質(zhì)激素適度應(yīng)用，可以抗炎及減輕腦水腫，同時(shí)減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[9]。本病例予以“甲潑尼龍琥珀酸鈉 40 mg 1次/d”應(yīng)用10 d，患者一般狀況明顯改善，體溫逐漸恢復(fù)正常，腦膜刺激征明顯減弱。

病毒性腦膜腦炎臨床癥狀無(wú)特異性，預(yù)后較好，周保健等[10]報(bào)道了109例住院病例中治愈83例，好轉(zhuǎn)26例，無(wú)后遺癥等病例。國(guó)外有報(bào)道EBV腦膜腦炎[11]是一種良性自限性疾病，預(yù)后良好，后遺癥少，重癥患者神經(jīng)功能病損也能逐漸康復(fù)。一部分病例會(huì)留下后遺癥。因EBV腦膜腦炎成人發(fā)病稀少，其預(yù)后有待進(jìn)一步臨床觀察?，F(xiàn)針對(duì)該病例總結(jié)如下：針對(duì)疑似中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病例要盡早進(jìn)行腦脊液檢查以明確診斷，現(xiàn)有的腦脊液常規(guī)、生化、涂片、培養(yǎng)等檢測(cè)手段均存在局限性，尤其對(duì)常見(jiàn)細(xì)菌以外的病原體檢測(cè)手段有限，腦脊液病原微生物mNGS對(duì)感染病原體的確定有重要參考價(jià)值，隨著檢測(cè)便捷性、時(shí)效性的提高，以及檢測(cè)費(fèi)用的下降，該項(xiàng)檢測(cè)值得推廣應(yīng)用，我科多例神經(jīng)系統(tǒng)感染患者使用該項(xiàng)檢測(cè)手段，獲得病原學(xué)結(jié)果進(jìn)行針對(duì)性的抗感染治療均取得確切療效，避免了漏診、誤診及延誤治療時(shí)機(jī)。及時(shí)準(zhǔn)確治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，可以降低致殘率和病死率，提高患者后期生存質(zhì)量。