袁 婧，嚴(yán)曉峰，張 維，孫艷雨，左玉潔，鄧長剛，李奇穗，陳耀凱

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是2019年12月在湖北省武漢市暴發(fā)的一種新發(fā)呼吸道傳染病，病原體為一種新型冠狀病毒[1]，WHO先后將其命名為2019新型冠狀病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV）和嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）。

作為一種急性病毒感染性疾病，有效的抗病毒治療對(duì)于疾病轉(zhuǎn)歸和減少傳染性具有重要作用。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳先后發(fā)布多個(gè)版本的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，提出在COVID-19患者救治中可以試用α干擾素、洛匹那韋/利托那韋或利巴韋林等抗病毒藥物。然而，目前上述藥物對(duì)于COVID-19患者的療效及安全性尚缺乏明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，試用理由主要來源于其在體外試驗(yàn)中的抗病毒效果以及少量的嚴(yán)重急性呼 吸 綜 合 征（severe acute respiratory syndrome，SARS）和中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）治療經(jīng)驗(yàn)。因此，及時(shí)總結(jié)與評(píng)價(jià)相關(guān)抗病毒藥物對(duì)于COVID-19患者的療效與安全性數(shù)據(jù)，對(duì)COVID-19臨床治療具有現(xiàn)實(shí)意義。本研究回顧性分析224例COVID-19患者的抗病毒治療方案、療效及安全性，旨在為該疾病抗病毒方案選擇提供更多依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究納入2020年1月24日—3月7日重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心收治的全部新型冠狀病毒感染病例。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合國家衛(wèi)生健康委辦公廳印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第八版）[2]。入院時(shí)或住院過程中符合下列任何一條者診斷為重型COVID-19：①出現(xiàn)氣促，呼吸頻率≥30次/min；②靜息狀態(tài)下，氧飽和度≤93%；③動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg；④臨床癥狀進(jìn)行性加重，肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展＞50%者。入院時(shí)或住院過程中符合以下情況之一者診斷為危重型COVID-19：① 出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；② 出現(xiàn)休克；③ 合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。入院時(shí)或住院過程中未達(dá)到重型COVID-19或危重型COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床癥狀輕微、影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)者，診斷為輕型。入院時(shí)或住院過程中未達(dá)到重型COVID-19或危重型COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)、具有發(fā)熱和呼吸道癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)為肺炎者，診斷為普通型。

患者在住院過程中出現(xiàn)病情變化，由輕型或普通型病例轉(zhuǎn)為重型或危重型病例，或由重型病例轉(zhuǎn)為危重型病例，均定義為病情加重?；颊弑茄适米訕?biāo)本SARS-CoV-2核酸至少連續(xù)2次檢測(cè)陰性（間隔至少24 h）定義為核酸陰轉(zhuǎn)，以第一次檢測(cè)陰性時(shí)間為核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間。核酸陰轉(zhuǎn)的病例在隨訪過程中再次出現(xiàn)鼻咽拭子標(biāo)本SARSCoV-2核酸檢測(cè)陽性結(jié)果，定義為核酸復(fù)陽。

1.2 資料收集

通過電子病歷數(shù)據(jù)庫及微生物實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)庫，檢索明確診斷為“新型冠狀病毒感染”患者的臨床數(shù)據(jù)，建立Excel表收集全部病例的臨床資料，包括臨床癥狀與體征、臨床診斷與分型、抗病毒治療方案、病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、病毒核酸復(fù)陽情況、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)及藥物不良反應(yīng)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用單因素ANOVA檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（最小值～最大值）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者資料

我院收治的224例COVID-19患者，均為鼻咽拭子、痰、支氣管灌洗液或肛拭子SARS-CoV-2核酸陽性（實(shí)時(shí)熒光RT-PCR檢測(cè)）的確診病例。全部患者中，男性107例（47.8%），平均年齡46.3歲（2～86歲），以普通型為主，占79.5%（178例），從發(fā)病到入院的中位時(shí)間為5 d，其中75.9%（170例）的患者發(fā)病后7 d內(nèi)入院治療。

所有患者均接受不同方案的抗病毒治療，并根據(jù)呼吸頻率、氧飽和度及氧合指數(shù)給予適當(dāng)氧療措施；重型和危重型患者還接受不同方案的對(duì)癥支持、抗感染、糖皮質(zhì)激素、機(jī)械通氣或恢復(fù)期血漿等治療措施?？共《舅幬锏慕o藥方法、劑量與療程分別為：α干擾素1b，500萬U，加入滅菌注射用水2 mL霧化吸入，2次/d，療程不超過2周；洛匹那韋/利托那韋，500 mg，口服，2次/d，療程不超過2周；利巴韋林，首劑2 000 mg靜脈注射，然后改為500 mg，口服，3次/d，療程不超過2周；阿比多爾，0.2 g，口服，3次/d，療程不超過2周；達(dá)蘆那韋考比司他，950 mg，口服，1次/d，療程不超過2周。224例COVID-19患者入院時(shí)基本情況及入院后接受的抗病毒治療方案見表1。

表1 224例COVID-19患者入院時(shí)基本情況及入院后抗病毒治療方案Table 1 Baseline characteristics and antiviral therapy for 224 patients with COVID-19

2.2 不同抗病毒方案患者的臨床特征比較

將表1中最后4種治療方案的治療病例（共8例）合并，與接受另外4種抗病毒治療方案的病例進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同治療方案病例在性別、臨床分型、發(fā)病到入院時(shí)間及合并基礎(chǔ)疾病比例方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），僅接受α干擾素治療的7例患者以兒童和老年人為主，中位年齡為12歲，年齡顯著低于其他治療方案的病例。見表2。

表2 不同抗病毒治療方案患者臨床特征比較Table 2 Clinical characteristics of patients compared in terms of antiviral regimen

2.3 不同抗病毒治療方案療效比較

將此5種方案進(jìn)行對(duì)比分析，比較病毒核酸轉(zhuǎn)陰平均時(shí)間、14 d核酸轉(zhuǎn)陰率及出院后復(fù)陽率，發(fā)現(xiàn)各治療方案間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。入院后2周內(nèi)出現(xiàn)病情加重共18例，在不同抗病毒方案間無明顯差異（P＞0.05）。見表3。

表3 不同抗病毒治療方案的療效比較Table 3 Clinical efficacy of patients compared between different antiviral regimens

2.4 不同抗病毒方案不良反應(yīng)發(fā)生率比較

224例COVID-19患者中共有146例（65.2%）發(fā)生不良反應(yīng)，其中75例（51.4%，75/146）患者發(fā)生了1種不良反應(yīng)，71例（48.6%，71/146）發(fā)生了2種或2種以上的不良反應(yīng)。各抗病毒方案間總體不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.080）；但在各方案中惡心/嘔吐、腹瀉及血脂異常三方面的發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；輕型/普通型中有65.3%（126/193）的患者發(fā)生了不良反應(yīng)，而（危）重型為64.5%（20/31），兩者比較不良反應(yīng)總體發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.007，P=1.000）。本組患者中因不能耐受抗病毒藥物不良反應(yīng)而停藥或換用抗病毒藥物者共3例，其在各方案間的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.582）。見表4。

表4 不同抗病毒方案的不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 4 Adverse reactions compared between different antiviral regimens

3 討論

本研究納入的224例COVID-19患者中男性占47.8%，平均年齡（46.3±16.2）歲，發(fā)病年齡最小 2 歲，最長 86歲；提示各個(gè)年齡階段均可發(fā)病，人群普遍易感[2]，但以18～59歲的青中年較多，占71.8%。本組COVID-19患者發(fā)病后以輕型和普通型為主，占 86.2 %，與中國疫情分布報(bào)告的湖北省外（約90%） COVID-19確診病例均屬于輕型和普通型相一致[3]。從發(fā)病到入院的中位時(shí)間為5 d，其中75.9%患者發(fā)病后7 d內(nèi)入院治療，包括經(jīng)當(dāng)?shù)丶部刂行拇_診核酸檢測(cè)陽性的時(shí)間和由當(dāng)?shù)蒯t(yī)院確診后轉(zhuǎn)至我院的時(shí)間，其病程相對(duì)較短，表明該組患者均能及早就診及治療。

目前COVID-19疫情全球化，但尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持針對(duì)新型冠狀病毒療效確切的抗病毒藥物，因此盡快探索出有效的治療方案對(duì)于控制疫情極為重要。據(jù)以往治療SARS-CoV、MERSCoV或流感病毒感染的經(jīng)驗(yàn)[4-6]，結(jié)合我國診療方案中推薦的抗病毒藥物包括α干擾素、洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林等[2]，本研究中共有8種不同的抗病毒治療方案，其中以α干擾素+利巴韋林、α干擾素+洛匹那韋/利托那韋、α干擾素+洛匹那韋/利托那韋+利巴韋林此3種方案最多見，占總病例數(shù)的93.3%，與Huang等[7]研究中的治療方案相似。因本研究為回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在各方案中患者的平均年齡方面有所差異，特別是單用α干擾素的7例患者中有5例為輕型，且均為兒童，故本組患者年齡較其他治療方案組明顯偏小，提示兒童患者可能以輕型多見，與Wang等[8]研究結(jié)果一致。

本研究方案顯示，出院患者核酸轉(zhuǎn)陰平均天數(shù)約為15 d，這與陳軍等[9]研究的洛匹那韋/利托那韋和阿比多爾治療COVID-19核酸轉(zhuǎn)陰中位時(shí)間為7 d存在一定差異，這可能與本組患者感染的流行病學(xué)史、核酸檢測(cè)周期不一致等因素有關(guān)。前三種治療方案在α干擾素基礎(chǔ)上聯(lián)合了其他抗病毒藥物治療，但與單用α干擾素組患者比較，各組在病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、14 d內(nèi)病毒核酸轉(zhuǎn)陰率、出院患者復(fù)陽率及入院后病情進(jìn)展為（危）重癥比例方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林在抗SARS-CoV-2治療過程中療效不明顯。與MERS-CoV感染部分研究結(jié)果存在一定的差異，Zielecki等[10]、Kindler等[11]研究表明在MERS-CoV流行期間α干擾素在體外能有效抑制病毒的復(fù)制，且及時(shí)給予α干擾素和利巴韋林等藥物可有效降低肺部病毒含量，減少肺損傷，提高危重癥患者的早期存活率[12-13]。另外，洛匹那韋/利托那韋是一種具有抗HIV蛋白酶活性的藥物，也曾被用于SARS和MERS感染患者的抗病毒治療[14]，但其療效與本研究相似。

此外，本研究數(shù)據(jù)顯示，入組患者的整體不良反應(yīng)發(fā)生率較高，達(dá)65.2%，且可引起多種不良反應(yīng)，各方案間總體不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.080）。這可能與本研究患者病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間偏長導(dǎo)致長時(shí)間用藥有關(guān)，但不能排除SARS-CoV-2本身引起；而陳軍等[9]研究中患者病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間較短故用藥時(shí)間短，其不良反應(yīng)相對(duì)較少。各組COVID-19患者不良反應(yīng)的表現(xiàn)中，第三種治療方案即三藥聯(lián)用組在惡心、嘔吐、腹瀉等方面表現(xiàn)最顯著，考慮與聯(lián)合三種抗病毒藥物有關(guān)，根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》不建議三藥聯(lián)用，藥物越多其胃腸道負(fù)擔(dān)越重；而α干擾素+洛匹那韋/利托那韋治療方案中患者的血脂異常比例較高，考慮與洛匹那韋/利托那韋的不良反應(yīng)有關(guān)[15]。值得注意的是，（危）重型患者治療過程中藥物較多，故其不良反應(yīng)還需考慮除抗病毒藥物外的其他藥物所致，且可能不良反應(yīng)發(fā)生率更高，但通過本研究發(fā)現(xiàn)與輕型/普通型患者相比，（危）重型患者不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯升高，表明其不良反應(yīng)可能多數(shù)來自抗病毒藥物。該結(jié)果提示多藥聯(lián)用其抗病毒療效無增加，但不良反應(yīng)明顯增多。慶幸的是多數(shù)患者的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)較輕，經(jīng)對(duì)癥處理后可較快恢復(fù)，僅3例患者因不能耐受其不良反應(yīng)而換用其他抗病毒藥物。

總之，本研究表明不同抗病毒治療方案療效之間未見顯著差異，未發(fā)現(xiàn)在α干擾素霧化吸入基礎(chǔ)上聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋或/和利巴韋林能縮短病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間或緩解病情。

然而本研究尚存在一些不足之處，首先，本研究為回顧性研究，各組基線年齡有差異，對(duì)結(jié)果可能有一定影響，部分抗病毒方案（阿比多爾、達(dá)蘆那韋考比司他）病例數(shù)偏少，因此無法有效評(píng)價(jià)其療效及安全性。其次，采樣人員的不固定性和采樣手法的不一致性，使呼吸道標(biāo)本核酸檢測(cè)結(jié)果存在一定的假陰性。再者，由于條件限制，未能對(duì)病原核酸進(jìn)行定量檢測(cè)，從而無法更精確地判斷標(biāo)本的病原轉(zhuǎn)陰時(shí)間，這對(duì)評(píng)價(jià)藥物的抗病毒效果可能存在一定影響。