白少麗，白若靖，周瑩荃，孟慶鑫，王建云，代麗麗，畫 偉

抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）是目前治療人類免疫缺陷病毒 （HIV） 感染/艾滋病 （AIDS）最有效的方法，可以顯著降低患者病死率，延長患者生命，改善生活質(zhì)量[1]。依非韋倫是ART中常用的一種非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（non nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTI），主要通過直接與反轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合以阻礙 HIV 的病毒復(fù)制。自1998年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市以來，以其確切的抗病毒治療效果及服用便利性一直是世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的抗病毒治療藥物之一[2]。2005年開始，依非韋倫進(jìn)入我國國家免費抗HIV治療目錄，并且至今仍被推薦作為我國HIV感染/AIDS患者初始ART的首選藥物[3]。然而，包括睡眠障礙、焦慮、抑郁、甚至自殺等在內(nèi)的神經(jīng)精神不良事件（neuropsychiatric adverse events，NPAE）一直被認(rèn)為是依非韋倫的主要不良反應(yīng)。據(jù)報道，25%～40% HIV感染/AIDS患者在使用含依非韋倫的過程中會發(fā)生NPAE[4]。一項對照研究顯示，1 008 例接受依非韋倫治療1.6年的患者嚴(yán)重精神事件的發(fā)生率顯著高于對照組，嚴(yán)重抑郁、自殺傾向和自殺企圖等事件的發(fā)生概率分別為1.6%比0.6%、0.6%比0.3%、0.4%比0[5]。為探討接受依非韋倫為基礎(chǔ)的抗病毒治療方案的HIV感染/AIDS患者睡眠障礙（sleep disorder）、焦慮（anxiety）和抑郁（depression）癥狀（簡稱SAD癥狀）的發(fā)生情況及其影響因素，本研究對北京佑安醫(yī)院門診2016年1月1日—2017年12月31日開始依非韋倫抗病毒治療的所有HIV感染/AIDS患者進(jìn)行隨訪，并通過問卷調(diào)查等方式獲得相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象

以2016年1月1日—2017年12月31日 在北京佑安醫(yī)院門診開始以依非韋倫為基礎(chǔ)的抗病毒治療方案進(jìn)行初始抗病毒治療的所有HIV感染/AIDS患者作為研究對象。所有患者符合《艾滋病和艾滋病病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS239-2019）》中HIV感染/AIDS患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①既往未接受過抗HIV病毒治療；②年齡≥18歲；③使用包含依非韋倫在內(nèi)的三聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)抗病毒方案，依非韋倫（600 mg）+ 替諾福韋（300 mg）或齊多夫定（300 mg）+拉米夫定（300 mg）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠；②已診斷精神疾病或接受精神類藥物治療；③拒絕簽署知情同意書；④隨訪信息不全。

1.2 研究方法

患者首次就診簽署知情同意書后行一對一詢問方式進(jìn)行問卷調(diào)查并采血檢測，收集內(nèi)容包括：①性別、年齡、職業(yè)、教育程度、婚姻狀態(tài)、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、合并癥等一般資料。②臨床資料包括HIV感染時間、可能的感染途徑、是否合并其他慢性疾病及世界衛(wèi)生組織（WHO）臨床分期等。③實驗室數(shù)據(jù)包括肝腎功能、血常規(guī)、CD4細(xì)胞計數(shù)、病毒載量。④匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評估睡眠質(zhì)量[6]，PSQI是一個具有19個項目的調(diào)查問卷，用于評估患者近期睡眠質(zhì)量，調(diào)查表產(chǎn)生從0～21分的整體得分，5～10分表示中度睡眠障礙，＞10分表示重度睡眠障礙[7]。⑤醫(yī)院焦慮抑郁情緒量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）評定患者焦慮、抑郁狀況[8]，HADS由14個條目組成，其中7個條目評定抑郁，7個條目評定焦慮，其中A代表焦慮項目，即HAD-A，D代表抑郁項目，即HAD-D；總分0～7分代表正常，8～10分表示輕度抑郁和/或焦慮，11～14分表示中度抑郁和/或焦慮，15～21分表示重度抑郁和/或焦慮。收集所有HIV感染/AIDS患者量表并分別比較治療前與治療后12個月SAD癥狀的變化情況，分析基線到治療12個月發(fā)生中重度SAD癥狀的HIV感染/AIDS患者百分比變化，以及發(fā)生中重度SAD癥狀的影響因素。

1.3 統(tǒng)計分析

采用SPSS 25.0軟件處理數(shù)據(jù)，采用描述統(tǒng)計、配對t檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析；采用單因素及多因素logistic回歸分析治療后發(fā)生重度SAD癥狀的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人群基線特征

符合入組條件的HIV感染/AIDS患者543例，最終，完成12個月隨訪并進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計的患者444例。在排除的99例患者中，有48例患者拒絕簽署知情同意書，51例中途換藥。51例中途換藥患者中，20例（3.7%）是由于依非韋倫相關(guān)的不良反應(yīng)，5例（0.9%）是由于出現(xiàn)依非韋倫耐藥，26例（4.8%）是由于其他原因。在因依非韋倫相關(guān)不良事件而更換方案的20例患者中，6例（1.1%）因NPAE、12例（2.2%）因 皮 疹、1例（0.2%）因肝功能異常、1例（0.2%）因血脂異常而換藥。444例患者中，男435例，占98.0%；30～50歲感染者216例，占48.7%；接受大學(xué)以上教育者291例，占65.6%；單身者310例，占69.8%；白領(lǐng)人群182例，占41.0%；同性或雙性性傳播者404例，占91.0%；CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)低于200/μL 104例，占23.4%?；颊呋€特征見表1。

表1 444例患者基線特征Table 1 Demographic, clinical, and psychosocial characteristics of 444 patients

表1 （續(xù)）Table 1（continued）

2.2 患者基線與治療12個月后PSQI、HAD-D、HAD-A評分比較

444例HIV感 染/AIDS患 者 治 療12個 月 后PSQI評分從8.43±2.45降至5.47±2.67，HAD-D評分 從10.73±2.84降 至4.93±3.44，HAD-A評 分 從10.98±3.01降至4.69±3.24，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。其中，對于基線PSQI、HAD-D、HAD-A評分異常的患者，治療12個月后，其評分均出現(xiàn)明顯下降（P＜0.001）；對于基線PSQI評分正常的患者（n=138），隨訪12個月后，評分顯著增高（P＜0.001），而對于基線HAD-D和HAD-A評分正常范圍內(nèi)的患者，治療12個月后分值也都出現(xiàn)了顯著下降（P＜0.001）。見表2。

表2 444例患者基線與治療12個月后PSQI、HAD-D、HAD-A評分比較Table 2 Changes of PSQI, HADS-D, and HADS-A scores from baseline to the end of 12-month treatment in 444 patients

2.3 治療12個月后，發(fā)生中重度SAD癥狀的HIV感染/AIDS患者百分比變化

444例患者中，治療12個月與基線相比：發(fā)生中度睡眠障礙的患者百分比從57.0%降至45.0%（P＜0.001），重度睡眠障礙的患者從11.9%降到3.8%（P＜0.001）；中度焦慮的患者從6.5%到1.8%（P＜0.001），重度焦慮的患者從2.5%到0（P=0.001）；中度抑郁的患者從9.0%降至1.1%（P＜0.001），重度抑郁的患者從3.8%降到0（P＜0.001）。

2.4 治療12個月后，HIV感染/AIDS患者發(fā)生重度SAD癥狀的影響因素分析

將患者性別、年齡、職業(yè)、婚姻狀況、受教育程度、基線病毒載量、WHO分期等因素都納入單因素logistic分析，結(jié)果顯示治療12個月發(fā)生重度焦慮與患者高中以上學(xué)歷、職業(yè)是學(xué)生或無業(yè)、WHO分期Ⅲ/Ⅳ、基線 HAD-A評分＞7、基線 HAD-D評分＞7、基線PSQI評分＞5等相關(guān)（P＜0.05）；出現(xiàn)重度抑郁的情況與高中以上學(xué)歷、藍(lán)領(lǐng)職業(yè)或無業(yè)、離異/分居、基線 HAD-A評分＞7、基線 HAD-D評分＞7、基線 PSQI評分＞5等相關(guān)（P＜0.05）；高中以上學(xué)歷、無業(yè)、基線病毒載量＞500 000 拷貝/mL、基線 HAD-A評分＞7、基線 HAD-D評分＞7、基線 PSQI評分＞5是治療12個月發(fā)生重度睡眠障礙的影響因素（P＜0.05）。多因素logistic回歸分析數(shù)據(jù)顯示，職業(yè)是學(xué)生或無業(yè)、WHO分期Ⅲ/Ⅳ、基線HAD-A評分＞7、基線 HAD-D評分＞7是治療12個月后發(fā)生重度焦慮的預(yù)測因子（P＜0.05）；無業(yè)、離異/分居、基線 HAD-A評分＞7、基線 HAD-D評分＞7是治療12個月后發(fā)生重度抑郁的影響因素（P＜0.05）；基線 HAD-D評分＞7、基線 PSQI評分＞5是治療12個月后發(fā)生重度睡眠障礙的影響因素（P＜0.05）。見表3。

表3 （續(xù)）Table 3（continued）

表3 444例患者治療12個月發(fā)生重度SAD癥狀的多因素影響因素分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis to identify the association between demographic characteristics and severe SAD symptoms after 12-month treatment in 444 patients

3 討論

依非韋倫是HIV感染/AIDS患者，尤其是合并結(jié)核病等HIV感染/AIDS患者首選的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物之一[3]，但其NPAE不良反應(yīng)限制了藥物的使用[9]。研究發(fā)現(xiàn)，NPAE的發(fā)生機(jī)制可能涉及：依非韋倫對神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體毒性、與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)受體的相互作用（如表達(dá)大麻素受體1，5-羥色胺家族受體等）、誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)等方面[10]。美國DHHS抗病毒治療指南已經(jīng)將依非韋倫列為一定臨床條件下使用的藥物，并強調(diào)使用包含依非韋倫進(jìn)行抗病毒治療的HIV感染者應(yīng)定期篩查抑郁癥和自殺傾向[11]。

但在我國，因為治療方案的可及性及經(jīng)濟(jì)條件限制等問題，也因我國NNRTI類藥物原發(fā)耐藥的發(fā)生率遠(yuǎn)低于國外一些地區(qū)[12]，依非韋倫在我國仍然作為主要的初治抗病毒藥物。而在我國初治患者中使用依非韋倫對患者SAD癥狀的發(fā)生情況及相關(guān)影響因素的研究數(shù)據(jù)仍然較少。

有研究顯示，HIV感染/AIDS患者的焦慮抑郁發(fā)生率是普通人群的2倍[13]。我國HIV感染/AIDS患者抑郁癥狀發(fā)生率7%～42%，焦慮癥狀發(fā)生率13%～53%。我們也曾經(jīng)對全國20所醫(yī)院進(jìn)行橫斷面研究，結(jié)果顯示焦慮和抑郁的發(fā)生率分別為27.6%和32.6%，遠(yuǎn)高于非感染者的焦慮和抑郁水平[14]。本研究結(jié)果顯示，444例患者中基線睡眠障礙及焦慮、抑郁患者的百分比分別是68.9%、29.3%和22.1%，與上述結(jié)果相近。而完成12個月治療隨訪后，中重度SAD癥狀患者比例及PSQI、HAD-A及HAD-D量表評分均有顯著下降，提示似乎治療后患者SAD癥狀改善。這與陳偉梅等[15]的研究結(jié)果相一致，也有研究提示，未發(fā)現(xiàn)依非韋倫的使用與自殺或者自我傷害等行為的發(fā)生相關(guān)[16]。

依非韋倫常見的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括頭暈、多夢、頭疼、抑郁、焦慮、自殺傾向等。在本研究中也的確發(fā)現(xiàn)有患者在治療過程中出現(xiàn)類似的不良反應(yīng)，甚至有6例患者（1.1%）因相關(guān)的不良反應(yīng)而停藥。但是，值得注意的是，隨著抗病毒治療時機(jī)的調(diào)整，越來越多的患者更早開始啟動抗病毒治療。本研究中，有17.8%患者在診斷1周之內(nèi)開始抗病毒治療，約70%患者在診斷一個月內(nèi)開始了抗病毒治療。而在確定診斷早期，因為對家庭、治療等方面的擔(dān)心，患者的焦慮、睡眠障礙程度往往相對較高，甚至有一定的抑郁傾向。隨著抗病毒治療時間延長，感染者經(jīng)歷了健康教育，普及了臨床知識，服藥之后會對藥物產(chǎn)生一定的信賴感，逐步加深了對疾病的正確認(rèn)識，內(nèi)心接受了感染的事實，焦慮、抑郁癥狀逐步緩解，并提升睡眠質(zhì)量[17]。這可能至少部分解釋了患者在治療后SAD癥狀患者比例及PSQI、HAD-A及HAD-D量表評分均顯著下降的原因。

孫盈紅等[14]、Huang等[18]發(fā)現(xiàn)，SAD癥狀之間存在非常強烈的雙向關(guān)系，有針對性的管理焦慮和抑郁可能改善睡眠質(zhì)量，解決睡眠障礙可能會緩解焦慮、抑郁等不良心理癥狀，二者之間是互通的。因此，在感染者診斷后及時進(jìn)行心理干預(yù)可能也會加快相關(guān)SAD癥狀的緩解。我們的個案管理及健康教育等護(hù)理支持對緩解感染者SAD癥狀應(yīng)該也發(fā)揮了重要的作用，但是因為本研究未作對照及量化分析，不能進(jìn)行定論。

本次研究結(jié)果提示，HIV感染/AIDS患者在接受依非韋倫抗病毒治療過程中SAD癥狀的發(fā)生可能與多種因素相關(guān)。缺乏經(jīng)濟(jì)來源、缺少家庭關(guān)懷的患者在依非韋倫治療過程中更不容易獲得治療的信心，發(fā)生中度以上SAD癥狀的可能性更高，同樣有研究表明，抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與收入水平有關(guān)[19]。盡管我國對HIV感染者有免費治療政策，但是需要在戶籍所在地才能享受該政策。有些人因為擔(dān)心隱私暴露等問題，寧愿放棄該政策的福利而到別處治療，同時，檢驗等費用也給家庭或個人帶來一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。尤其是對工作不穩(wěn)定的低收入人群，還可能由于社會歧視或身體狀況導(dǎo)致失去工作和經(jīng)濟(jì)來源，這同樣會促進(jìn)焦慮、抑郁的發(fā)生。

本研究也有一定的局限性，比如對更換治療的患者未進(jìn)一步分析相關(guān)癥狀的改善情況，也未對入組基線異常人群發(fā)生相關(guān)癥狀的具體原因進(jìn)行分析，未對健康教育、心理干預(yù)等措施計入量化分析等，將在以后的研究中進(jìn)一步深入。

總之，HIV感染/AIDS患者接受依非韋倫抗病毒治療過程中發(fā)生的SAD癥狀受多種因素的影響，臨床上在治療中對基線進(jìn)行HAD、PSQI量表篩查有助于發(fā)現(xiàn)高危人群，對于經(jīng)濟(jì)收入水平低、家庭關(guān)懷少的患者尤其要注意SAD癥狀的監(jiān)測，及時進(jìn)行干預(yù)。