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        肺非黏液型微小浸潤(rùn)性腺癌309例臨床病理及預(yù)后分析

        2021-07-21 04:46:30王曉江王健超鐘禮花朱偉峰林麗燕
        關(guān)鍵詞:浸潤(rùn)性黏液肺泡

        劉 偉,王曉江,王健超,鐘禮花,朱偉峰,林麗燕,陳 剛

        2011年國(guó)際肺腺癌新分類提出了原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)、微小浸潤(rùn)性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)的概念[1-2]。WHO(2015)肺腫瘤分類[3]亦采用了此概念,目前國(guó)內(nèi)病理學(xué)界已廣泛采用該分類標(biāo)準(zhǔn),但目前國(guó)內(nèi)對(duì)于肺非黏液型MIA的臨床、影像學(xué)特征,最佳手術(shù)治療方式以及患者預(yù)后等情況尚缺乏大樣本回顧性分析。本文回顧性分析309例肺非黏液型MIA的臨床特征、影像學(xué)特點(diǎn)、病理學(xué)改變、手術(shù)方式及預(yù)后情況;并行CD34和TUBB3免疫組化染色,以了解兩者在輔助判斷早期浸潤(rùn)中的價(jià)值。

        1 材料與方法

        1.1 臨床資料收集福建省腫瘤醫(yī)院2011年11月~2020年4月經(jīng)病理確診且臨床資料完整的肺非黏液型MIA 309例。納入標(biāo)準(zhǔn):符合2011年國(guó)際肺腺癌新分類及WHO(2015)肺腫瘤分類中肺非黏液型MIA標(biāo)準(zhǔn):腫瘤以貼壁生長(zhǎng)方式為主,最大浸潤(rùn)灶<5 mm,且無(wú)淋巴管、血管侵犯、肺泡腔內(nèi)播散(spread through air spaces, STAS)、胸膜侵犯以及腫瘤壞死[1-8]。

        1.2 方法手術(shù)標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定,石蠟包埋,HE染色,鏡下觀察形態(tài)學(xué)特征。免疫組化染色采用EnVision兩步法,DAB顯色。所用一抗CD34(鼠單抗,克隆號(hào)QBEnd/10)、TUBB3(鼠單抗,克隆號(hào)TUJ1)均購(gòu)自福州邁新公司。EnVision試劑盒購(gòu)自福州邁新公司。具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

        2 結(jié)果

        2.1 臨床特點(diǎn)309例肺非黏液型MIA中,男女比為1 ∶2,中位年齡54歲(25~75歲),≥60歲者111例(35.9%),<60歲者198例(64.1%)。因咳嗽、咳痰、胸悶等癥狀就診而發(fā)現(xiàn)腫瘤者48例(15.5%),余261例患者(84.5%)因體檢或其他原因行肺部CT檢查時(shí)發(fā)現(xiàn);僅8例(2.6%)患者CEA輕度升高(均<10 ng/mL,參考值<5 ng/mL)。有吸煙史者25例(8.1%),非吸煙患者284例(91.9%)。

        2.2 影像學(xué)特征在309例肺非黏液型MIA中,CT均表現(xiàn)為周圍型腫物,腫瘤位于左肺者124例(40.1%),右肺者168例(54.4%),雙肺者17例(5.5%);單發(fā)病變者212例(68.6%),多發(fā)病變97例(31.4%);腫瘤最大徑0.5~3.0 cm,中位直徑1.0 cm,均為磨玻璃病變(ground-glass opacity, GGO),其中單純型169例(54.7%),混合型140例(45.3%,其中138例病變中的實(shí)性成分直徑<5 mm,僅2例>5 mm);有毛刺或胸膜牽拉影像學(xué)表現(xiàn)者48例(15.5%)。

        2.3 病理特征本組309例肺MIA均為非黏液型,腫瘤最大徑均<3.0 cm,大體表現(xiàn)為灰紅色腫物,質(zhì)地較周圍肺組織稍韌,部分可見(jiàn)灰白色質(zhì)韌區(qū)域(基本對(duì)應(yīng)微小浸潤(rùn)灶),邊界欠清。鏡下均存在AIS病變基礎(chǔ),微小浸潤(rùn)灶可以為單個(gè),也可為多個(gè),最大浸潤(rùn)灶均<5 mm(圖1)。浸潤(rùn)性成分中腺泡狀結(jié)構(gòu)最常見(jiàn),小部分病例含有乳頭狀結(jié)構(gòu)(圖2)及纖維間質(zhì)中出現(xiàn)單個(gè)、條索狀、巢狀排列的腫瘤細(xì)胞(圖3),無(wú)微乳頭狀癌、實(shí)性腺癌、膠樣癌、黏液癌、腸型腺癌以及胎兒型腺癌成分。所有病例均無(wú)淋巴管、血管、STAS、胸膜侵犯及腫瘤壞死。

        圖1 MIA低倍鏡下,AIS成分肺泡結(jié)構(gòu)存在,浸潤(rùn)灶中結(jié)構(gòu)紊亂,密度增加 圖2 高倍鏡下浸潤(rùn)灶中腺體結(jié)構(gòu)紊亂,癌細(xì)胞呈復(fù)層、假?gòu)?fù)層排列,細(xì)胞核染色質(zhì)深,核質(zhì)比大,異型明顯,可見(jiàn)核仁、核分裂 圖3 纖維間質(zhì)中可見(jiàn)癌細(xì)胞巢,伴周圍纖維反應(yīng) 圖4 浸潤(rùn)灶中癌巢周CD34染色明顯減少,間質(zhì)中的血管陽(yáng)性,EnVision兩步法 圖5 浸潤(rùn)灶癌巢周圍CD34染色大部分消失,間質(zhì)中血管陽(yáng)性,EnVision兩步法 圖6 浸潤(rùn)灶的癌細(xì)胞TUBB3陽(yáng)性,而腫瘤中的AIS成分陰性,EnVision兩步法 圖7 浸潤(rùn)灶的癌細(xì)胞TUBB3胞質(zhì)陽(yáng)性,EnVision兩步法

        2.4 肺非黏液型MIA中CD34和TUBB3的表達(dá)本組309例肺非黏液型MIA中,88例行CD34和TUBB3免疫組化檢測(cè)。CD34免疫組化結(jié)果顯示:正常肺組織及非浸潤(rùn)成分[非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)、AIS]中,肺泡壁中的毛細(xì)血管及基膜呈陽(yáng)性,勾勒出肺泡壁的基本結(jié)構(gòu),肺泡壁完整;而肺非黏液型MIA浸潤(rùn)灶中的癌巢周染色明顯減少,呈間斷性分布,部分癌巢周陰性(圖4、5)。TUBB3免疫組化結(jié)果顯示:正常肺組織中肺泡上皮細(xì)胞及非浸潤(rùn)成分(AAH、AIS)腫瘤細(xì)胞均陰性,58例(65.9%)肺非黏液型MIA浸潤(rùn)灶癌細(xì)胞胞質(zhì)呈陽(yáng)性(圖6、7)。

        2.5 治療及預(yù)后309例肺非黏液型MIA中,196例(63.4%)行肺楔形切除術(shù)(其中118例合并淋巴結(jié)清掃),113例(36.6%)行肺葉切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃,所有病例的清掃淋巴結(jié)經(jīng)病理檢查均未見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌。所有患者術(shù)后均未行放、化療。隨訪時(shí)間3~101個(gè)月,中位隨訪時(shí)間33個(gè)月,平均36個(gè)月,僅1例患者術(shù)后24個(gè)月同側(cè)肺葉復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)病灶再次行手術(shù)切除,病理示浸潤(rùn)性腺癌,其余病例均無(wú)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)病例首次手術(shù)中的微小浸潤(rùn)灶中可見(jiàn)腺泡結(jié)構(gòu)及乳頭結(jié)構(gòu),部分癌細(xì)胞核質(zhì)比較大,染色質(zhì)粗,可見(jiàn)明顯核仁。

        3 討論

        2011年國(guó)際多學(xué)科肺腺癌分類與WHO(2015)肺腫瘤分類基本一致,最主要的亮點(diǎn)是廢除了細(xì)支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)的概念,提出了AIS和MIA的概念,并進(jìn)行了詳細(xì)的定義。將腫瘤細(xì)胞以貼壁方式沿肺泡壁生長(zhǎng),取代了原有肺泡上皮,且沒(méi)有間質(zhì)、胸膜及淋巴脈管浸潤(rùn)的BAC定義為AIS[1-8]。AIS通常為單發(fā)、局限性病灶,肺泡間隔可能會(huì)因纖維增生而增寬,但無(wú)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。MIA的定義是當(dāng)AIS病變的基礎(chǔ)上出現(xiàn)浸潤(rùn)灶,任何浸潤(rùn)灶范圍均≤5 mm,則稱之為MIA。由于穿刺活檢標(biāo)本局限,無(wú)法評(píng)價(jià)腫瘤的整體情況,因此在穿刺活檢中不可以作出MIA的病理診斷。

        在臨床方面,傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為肺腺癌男性多于女性,且與吸煙密切相關(guān)。本組309例肺非黏液型MIA中,女性患者顯著多于男性(男女比為1 ∶2),非吸煙患者顯著高于吸煙患者(91.9%vs8.1%,P<0.01),這與以往情況顯著不同;且在103例男性患者中,非吸煙者亦顯著多于吸煙者(75.7%vs24.3%,P<0.01)。其次,患者發(fā)病年齡相對(duì)較年輕,60歲以下患者顯著多于60歲以上者(約2 ∶1)。臨床表現(xiàn)方面,因咳嗽、咳痰、胸悶等臨床癥狀就診發(fā)現(xiàn)病變者僅占15.5%;僅有2.6%患者CEA輕度升高(均<10 ng/mL)。以上研究提示,與傳統(tǒng)肺浸潤(rùn)性腺癌不同,肺非黏液型MIA更常發(fā)生于60歲以下的較年輕人群,女性多于男性,發(fā)病更為隱匿,多數(shù)患者無(wú)相關(guān)臨床癥狀,肺部CT檢查是發(fā)現(xiàn)肺非黏液型MIA的最佳手段,而CEA檢測(cè)敏感性低,并不能作為提示肺部早癌的可靠指標(biāo)。

        影像學(xué)方面,所有病例CT均表現(xiàn)為周圍型腫物,位于右肺者多于左肺,少量患者(5.5%)為雙肺多發(fā)病變;31.4%患者為多發(fā)性病變;腫瘤最大徑0.5~3.0 cm,單純型GGO占54.7%,混合型GGO占45.3%,伴有毛刺或胸膜牽影像學(xué)表現(xiàn)者15.5%。以上研究顯示,腫瘤直徑超過(guò)3 cm的GGO病變提示可能已達(dá)到浸潤(rùn)性腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn);混合型GGO中的實(shí)性成分,提示為浸潤(rùn)灶的可能性大,且一般直徑<5 mm,出現(xiàn)毛刺或胸膜牽拉亦提示有浸潤(rùn)灶存在。另外,若腫瘤CT表現(xiàn)為完全性高密度實(shí)性結(jié)節(jié)而非GGO表現(xiàn),則基本可以排除MIA、AIS等病變。CT檢查不但是發(fā)現(xiàn)肺部早癌的重要檢查方法,而且其影像學(xué)表現(xiàn)與病理學(xué)診斷有很好的相關(guān)性和一致性,可為臨床術(shù)前決定手術(shù)方式提供依據(jù)。另外,在冷凍病理診斷中,由于肺部早癌標(biāo)本含有氣體,質(zhì)地偏軟,尤其是純GGO,加之部分新鮮標(biāo)本可能還存在術(shù)中人工擠壓、燒灼等現(xiàn)象,導(dǎo)致冷凍制片的質(zhì)量往往會(huì)受到影響,切片質(zhì)量不佳,鏡下組織學(xué)形態(tài)“失真”,容易導(dǎo)致術(shù)中冷凍診斷不足或過(guò)度診斷等情況。冷凍診斷中病理醫(yī)師可以結(jié)合CT影像學(xué)表現(xiàn),有助于提高術(shù)中冷凍診斷的準(zhǔn)確性。

        在病理學(xué)方面,標(biāo)本大體表現(xiàn)為灰紅色腫物,質(zhì)地較周圍肺組織稍韌,部分病例可見(jiàn)灰白色質(zhì)地韌區(qū)域(基本對(duì)應(yīng)微小浸潤(rùn)灶),邊界欠清,這與普通浸潤(rùn)性腺癌灰白色質(zhì)地韌、放射狀瘢痕樣的切面表現(xiàn)明顯不同。鏡下均存在AIS病變基礎(chǔ),微小浸潤(rùn)灶可以為單個(gè),也可為多個(gè),最大浸潤(rùn)灶均<5 mm。當(dāng)有多個(gè)浸潤(rùn)灶或浸潤(rùn)灶大小不好估算時(shí),有學(xué)者提出可以采用將浸潤(rùn)成分所占比例乘以腫瘤最大徑,若結(jié)果<5 mm,則仍然歸為MIA。目前對(duì)于MIA定義中,除最大浸潤(rùn)灶直徑<5 mm外,必須無(wú)淋巴管、血管、STAS、胸膜侵犯以及腫瘤壞死。在臨床病理實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),微乳頭狀癌、實(shí)性腺癌中,腫瘤與正常肺組織交界處,往往會(huì)出現(xiàn)STAS;膠樣癌、黏液癌、腸型腺癌中,產(chǎn)生的黏液成分及游離的腺癌上皮成分也極易進(jìn)入肺泡腔而出現(xiàn)STAS;另外胎兒型腺癌形態(tài)學(xué)上與MIA的形態(tài)截然不同,臨床上尚未發(fā)現(xiàn)其與AIS共存的情況,本組亦未見(jiàn)到胎兒型腺癌的浸潤(rùn)成分。雖然目前AAH、AIS、MIA被認(rèn)定為浸潤(rùn)性腺癌的特定發(fā)展路徑,但本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,MIA中的浸潤(rùn)成分為腺泡狀結(jié)構(gòu)和乳頭狀結(jié)構(gòu)或腫瘤細(xì)胞巢浸潤(rùn)纖維性間質(zhì),但并未見(jiàn)到微乳頭狀癌、實(shí)性腺癌、膠樣癌、黏液癌、腸型腺癌以及胎兒型腺癌等腫瘤成分,該類肺腺癌是否有新的發(fā)病機(jī)制,需待進(jìn)一步研究。另外文獻(xiàn)報(bào)道不同肺腺癌類型的分子學(xué)改變亦有較明顯的差別[9-11]。

        對(duì)于肺非黏液型MIA的病理診斷,微小浸潤(rùn)灶的確診至關(guān)重要。在臨床病理實(shí)踐中,當(dāng)AIS伴有間質(zhì)纖維性增寬及慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí),因間質(zhì)增寬而形成不規(guī)則的腺泡樣結(jié)構(gòu),這與肺非黏液型MIA中真正的早期浸潤(rùn)性病灶相比,形態(tài)學(xué)上有相似之處,判讀結(jié)果可能會(huì)存在差異。CD34最常表達(dá)于血管內(nèi)皮及血管源性腫瘤,肺泡壁中的氣-血屏障由Ⅰ型肺泡上皮、基膜及毛細(xì)血管內(nèi)皮構(gòu)成。按照AIS的定義,肺泡壁結(jié)構(gòu)完整,未被腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和破壞,因此構(gòu)成氣-血屏障的毛細(xì)血管和基膜應(yīng)該存在,可以通過(guò)CD34染色顯示出肺泡壁的輪廓,以輔助判斷有無(wú)腫瘤細(xì)胞侵犯肺泡壁結(jié)構(gòu)。本實(shí)驗(yàn)顯示,CD34在正常肺泡及非浸潤(rùn)成分(AAH、AIS)的肺泡壁中毛細(xì)血管及基膜呈陽(yáng)性,勾勒出肺泡壁的基本結(jié)構(gòu),提示肺泡壁完整,未受破壞,而在浸潤(rùn)灶的癌巢周染色明顯減少,呈間斷性分布,甚至陰性,提示肺泡壁受到癌細(xì)胞浸潤(rùn)破壞,為浸潤(rùn)性表現(xiàn),提示CD34染色有助于微小浸潤(rùn)灶的判斷。TUBB3作為微管蛋白家族成員之一,是神經(jīng)元特異性標(biāo)志物之一,在非小細(xì)胞肺癌中過(guò)表達(dá)同抗微管蛋白靶向藥物療效有關(guān),其高表達(dá)同肺腺癌的5年復(fù)發(fā)率以及低生存率相關(guān)[12-13]。但TUBB3與肺腺癌早期浸潤(rùn)的相關(guān)研究甚少。本組在前期臨床病理實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),TUBB3在浸潤(rùn)前病變(AAH和AIS)腫瘤細(xì)胞中均為陰性,而在浸潤(rùn)性腺癌中呈陽(yáng)性。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,TUBB3在正常肺泡上皮及非浸潤(rùn)成分(AAH、AIS)中均陰性,而在浸潤(rùn)灶中陽(yáng)性率高達(dá)65.9%,與非浸潤(rùn)性成分及正常肺泡相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與文獻(xiàn)報(bào)道[14-15]基本一致。上述結(jié)果提示CD34和TUBB3染色有助于判斷肺腺癌的早期浸潤(rùn)。

        在治療方面,臨床上對(duì)于肺非黏液型MIA是否需要術(shù)中清掃淋巴結(jié)尚有爭(zhēng)議[16-22]。本組中無(wú)論行肺楔形切除術(shù)還是肺葉切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃,所有病例手術(shù)清掃淋巴結(jié)經(jīng)病理檢查均未見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌。隨訪發(fā)現(xiàn)僅1例患者術(shù)后24個(gè)月同側(cè)肺葉復(fù)發(fā),其余患者均無(wú)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移,預(yù)后極好,與文獻(xiàn)報(bào)道相符。復(fù)發(fā)病例首次手術(shù)中的微小浸潤(rùn)灶較大(0.4 cm),浸潤(rùn)灶中可見(jiàn)腺泡結(jié)構(gòu)及乳頭結(jié)構(gòu),伴周圍纖維間質(zhì)反應(yīng),部分癌細(xì)胞核質(zhì)比例較大,染色質(zhì)粗,可見(jiàn)明顯核仁,呈高級(jí)別核的形態(tài)學(xué)表現(xiàn),浸潤(rùn)灶較大和高級(jí)別核可能是影響本例患者預(yù)后的因素。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,對(duì)于肺非黏液型MIA患者,楔形切除與肺葉切除術(shù)患者的預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示肺非黏液型MIA術(shù)中預(yù)防性清掃淋巴結(jié)可能無(wú)太多臨床意義。后續(xù)本組也將繼續(xù)隨訪下去,在更長(zhǎng)的隨訪周期進(jìn)一步觀察患者的預(yù)后情況。

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