夏露，沈艷，肖西悅，劉靜，趙曉潔*

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 1.婦產(chǎn)科；2.體檢中心，武漢 430022)

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)達(dá)國家最常見的婦科惡性腫瘤之一，好發(fā)于絕經(jīng)后婦女，在我國發(fā)病率呈上升趨勢，且發(fā)病年齡趨于年輕化，故對(duì)其進(jìn)行預(yù)防非常重要[1-2]。流行病學(xué)研究結(jié)果表明，肥胖是子宮內(nèi)膜癌的高危因素，控制體重可以降低子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)[3]。與肥胖和癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的因素主要包括胰島素-胰島素樣生長因子-1(IGF-1)軸、性激素、脂肪細(xì)胞因子和慢性低度炎癥[4]。胰島素樣生長因子(IGF)是由具有特定功能的配體、IGF結(jié)合蛋白(IGFBP)、IGF受體(IGFR)組成，這些配體、細(xì)胞表面受體和結(jié)合蛋白形成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)之間相互協(xié)調(diào)，從而調(diào)節(jié)生命中多個(gè)器官和組織的生長和代謝[5]。在正常子宮內(nèi)膜中，IGF-1在絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜增生期、分泌期和月經(jīng)期的轉(zhuǎn)變中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[6]。I型IGF受體(IGF-IR)在子宮內(nèi)膜癌中高表達(dá)，因此被認(rèn)為是影響腫瘤進(jìn)展的重要預(yù)后因素[7]。

有研究表明，IGF信號(hào)通路在婦科腫瘤，尤其是子宮內(nèi)膜腫瘤中有著重要作用，它可導(dǎo)致激素代謝紊亂、促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌發(fā)生并促進(jìn)其侵襲和轉(zhuǎn)移[8]。多年來，血清IGF-1，IGF-2和IGFBP-3的水平已被評(píng)估為乳腺癌和前列腺癌的預(yù)測生物標(biāo)志物[9-10]，但多項(xiàng)流行病學(xué)研究的結(jié)果表明IGFs與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性并不一致，因此本文通過Meta分析方法來闡明IGF家族與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系。

資料與方法

一、 文獻(xiàn)檢索、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

以“子宮內(nèi)膜癌”、“子宮內(nèi)膜腫瘤”、“胰島素樣生長因子”、(“endometrial” OR “endometrium” OR “uterine cancer” OR “carcinoma” OR “neoplasm” OR “malignance” OR “tumor”)AND(“IGF” OR “insulin-like growth factor”)等為關(guān)鍵詞或主題詞檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)和萬方、Pubmed、EMBASE、Web of Science數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫至2020年3月，并手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的相關(guān)參考文獻(xiàn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后病檢為子宮內(nèi)膜癌，并在術(shù)前對(duì)患者血樣本進(jìn)行了IGFs水平的檢測，且是探討各因子與子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系；(2)提供了病例組與對(duì)照組的參考水平和IGFs的風(fēng)險(xiǎn)水平；(3)文中報(bào)告了比值比(OR)或相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%可信區(qū)間(95%CI)；(4)研究類型為隊(duì)列、巢式病例對(duì)照或病例對(duì)照研究的原始流行病學(xué)研究；(5)均為中英文全文發(fā)表的文獻(xiàn)；納入來自相同作者或機(jī)構(gòu)的文獻(xiàn)時(shí)，保留與本研究相關(guān)性最強(qiáng)、信息最完整的文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未提供相應(yīng)的原始數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不全；(2)非流行病學(xué)研究及合并其他腫瘤的研究；(3)綜述、會(huì)議摘要、病例報(bào)告、質(zhì)量差的文獻(xiàn)等；(4)中英文以外其他語種的文獻(xiàn)。

二、文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取

由兩名研究人員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，再根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)分別對(duì)各項(xiàng)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，≥6分的文獻(xiàn)質(zhì)量較高，任何分歧經(jīng)過協(xié)商后仍不一致則由第三作者評(píng)估。根據(jù)預(yù)先制定的資料提取表，由兩位作者分別提取。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。選擇OR及其95%CI作為風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值來合并分析，若原始數(shù)據(jù)為RR的形式，則RR近似替代OR。通過比較混雜因素校正到最佳效應(yīng)值的各細(xì)胞因子的最高類別對(duì)比最低類別并根據(jù)異質(zhì)性大小選擇效應(yīng)模型來計(jì)算分析合并的OR及95%CI。OR>1為正相關(guān)，OR<1為負(fù)相關(guān)，OR=1為無關(guān)，95%CI跨過1為無意義。I檢驗(yàn)和Q檢驗(yàn)用于檢驗(yàn)研究的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.10，當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果P>0.10、I2≤50%時(shí)，認(rèn)為研究間具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；當(dāng)P<0.10，I2>50%時(shí)，提示異質(zhì)性較高，分析異質(zhì)性來源，若無法消除異質(zhì)性則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。通過移除每個(gè)單獨(dú)的研究之后的結(jié)果變化來進(jìn)行敏感性分析并根據(jù)漏斗圖的結(jié)果評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的基本特征

通過相關(guān)數(shù)據(jù)庫及手工檢索，共檢出文獻(xiàn)1 623篇，所有文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote并進(jìn)行查重，閱讀剩余文獻(xiàn)的標(biāo)題和/或摘要后得到134篇，閱讀全文，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入7篇文獻(xiàn)進(jìn)行研究(圖1)，其中1篇前瞻性研究，1 115例子宮內(nèi)膜癌患者和1 580例正常人群。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究的基本特征

二、 Meta分析結(jié)果

1. IGF-1 水平與子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性：7篇文獻(xiàn)進(jìn)行了IGF-1表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析，各研究之間無異質(zhì)性(I2=23.2%，P=0.252)，采用固定效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示有顯著差異[OR=0.77，95%CI(0.60，0.99)，P=0.043](圖2)。OR<1，故IGF-1與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。排除任何一項(xiàng)研究均未影響OR的結(jié)果，但行漏斗分析發(fā)現(xiàn)存在顯著的發(fā)表偏倚(圖3)。

圖2 IGF-1水平與子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的森林圖

圖3 IGF-1 發(fā)表偏倚分析

2.IGFBP-3水平與子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性：7篇文獻(xiàn)亦用于IGFBP-3表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析，各研究之間有異質(zhì)性(I2=74.9%，P=0.001)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。結(jié)果顯示無顯著差異[OR=0.86，95%CI(0.52，1.43)，P=0.559](圖4)，IGFBP-3與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生無相關(guān)。排除任何一項(xiàng)研究均未影響OR的結(jié)果，行漏斗圖分析發(fā)現(xiàn)存在顯著的發(fā)表偏倚(圖5)。

圖4 IGFBP-3水平與子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的森林圖

圖5 IGFBP-3 發(fā)表偏倚分析

3.IGF-2、IGFBP-1水平與子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性：分別有4篇文獻(xiàn)對(duì)IGF-2[12-15]、IGFBP-1[12，15-17]與子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行了分析，各研究之間異質(zhì)性較大，IGF-2(I2=90%，P=0.000)、IGFBP-1(I2=56.6%，P=0.075)，分別使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果顯示無顯著差異[分別為OR=1.59，95%CI(0.50，5.06)，P=0.428；OR=1.05，95%CI(0.59，1.89)，P=0.864]，IGF-2、IGFBP-1與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生無相關(guān)性(圖6、圖7)。

圖6 IGF-2水平與子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的森林圖

圖7 IGFBP-1水平與子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的森林圖

4.異質(zhì)性來源分析：根據(jù)研究類型，檢測方法、檢測樣本以及絕經(jīng)狀態(tài)進(jìn)行亞組分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)IGFBP-1使用血清樣本研究的兩篇文獻(xiàn)[15-16][OR=1.07，95%CI(0.64，1.77)，I2=0%，P=0.93]，異質(zhì)性小，使用血漿樣本研究[OR=1.07，95%CI(0.23，5.08)，I2=85.4%，P=0.01]者異質(zhì)性大。說明對(duì)于IGFBP-1的研究而言，檢測樣本存在差異是影響其異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。其余IGF-1、IGFBP-3、IGF-2結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)明顯改變。研究類型、檢測方法、檢測樣本以及絕經(jīng)狀態(tài)對(duì)于IGF-1、IGFBP-3、IGF-2的結(jié)果未產(chǎn)生顯著的影響，均非產(chǎn)生異質(zhì)性的原因(P>0.05)(表2)。

表2 異質(zhì)性來源分析

討 論

過去20年流行病學(xué)研究提供的證據(jù)顯示血液中高IGF-1水平與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[18-19]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IGFs在癌細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞中過度表達(dá)，可直接或間接與類固醇激素等致癌系統(tǒng)相互作用，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，抑制癌細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮促癌作用[20]。在包括子宮內(nèi)膜癌在內(nèi)的婦科腫瘤的發(fā)展中IGFs亦起著關(guān)鍵作用，各種因素導(dǎo)致的IGFs失衡均與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生呈現(xiàn)相關(guān)性[21]。盡管IGFs對(duì)于子宮內(nèi)膜癌的調(diào)控機(jī)制尚不明確，但已有研究表明胰島素受體亞型A和IGF-1R介導(dǎo)的信號(hào)通過激活PI3K/AKT和ERK途徑，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞發(fā)生多種惡性表型[22]。Liang等[23]研究認(rèn)為IGFs在雌激素誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌變中具有重要作用，腫瘤組織和腫瘤相鄰組織中IGF-1和IGF-2 的mRNA水平高于對(duì)照組，與腫瘤的惡性程度負(fù)相關(guān)。Baloglu等[24]研究表明血漿中游離的IGF-1水平與子宮內(nèi)膜癌患者肌層浸潤程度有關(guān)，肌層浸潤組血漿游離IGF-1水平低于無肌層浸潤組。

本次Meta分析納入的7篇文獻(xiàn)，研究了IGF-1、IGF-2、IGFBP-1及IGFBP-3與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的相關(guān)性。分析發(fā)現(xiàn)IGF-1與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生相關(guān)[OR=0.77，95%CI(0.60-0.99)]，且IGF-1為子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的保護(hù)因素。合并分析結(jié)果與多位學(xué)者的研究結(jié)果[23-24]一致，但存在顯著的發(fā)表偏倚，考慮可能研究的混雜因素較多。血液IGF-1水平與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，以及這種相關(guān)性的診斷或預(yù)后價(jià)值，仍然在研究中[25]，尚需更大規(guī)模的前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果。因IGF-2、IGFBP-1、IGFBP-3與子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性合并結(jié)果異質(zhì)性均大，需要分析異質(zhì)性來源，采用亞組分析。亞組分析結(jié)果表明，對(duì)于IGFBP-1而言，不同來源的檢測樣本，可能是其異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。研究類型、檢測方法、檢測樣本以及絕經(jīng)狀態(tài)對(duì)于IGF-1、IGFBP-3、IGF-2的結(jié)果未產(chǎn)生顯著的影響，其均不是產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，不排除其他混雜因素影響，如年齡、種族等，有待加大樣本量排除混雜因素后再進(jìn)行相關(guān)研究。

本次分析仍有一定的局限性。首先，此次分析中的所有研究均為病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究，更容易受到信息偏倚和選擇偏倚的影響，沒有足夠的信息進(jìn)行分組分析，且納入的樣本有限，可能會(huì)影響結(jié)果的穩(wěn)定性。其次，不能避免的異質(zhì)性及發(fā)表偏倚，亦可能影響最終結(jié)果。最后，從原始研究中提取的數(shù)據(jù)，OR或RR不能計(jì)算的文獻(xiàn)未被納入，可能會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，IGF-1水平與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展有顯著的負(fù)相關(guān)性，為其保護(hù)因素，其水平降低與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，可作為子宮內(nèi)膜癌預(yù)防與治療的研究方向。IGF-2、IGFBP-1、IGFBP-3均與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生無顯著相關(guān)性，目前這三者與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生的相關(guān)性研究較少，尚缺乏有力且充分的數(shù)據(jù)。本次納入文獻(xiàn)均為較早研究，缺乏近期研究來支撐本次結(jié)果，仍需更多大樣本、高質(zhì)量的前瞻性研究。