吳鈺儀，蔡秋晗，胡思源

(天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院/國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300381)

過敏性紫癜多發(fā)生于學齡前兒童，是常見的血管炎之一。經(jīng)國內(nèi)統(tǒng)計，約30%～50%的患兒繼發(fā)腎臟損害，臨床表現(xiàn)為血尿、蛋白尿或管型尿，腎臟癥狀可發(fā)生在任何時期，于紫癜后2～4周內(nèi)出現(xiàn)居多；腎臟病變常遷延，少數(shù)者反復頑固[1]?！堆C論》[2]云：“凡物有根者.逢時必發(fā)，失血何根，瘀血即其根也，故凡復發(fā)者，其中多伏瘀血”。過敏性紫癜性腎炎（Henoch-Schonlein purpura nephritis，HSPN）的發(fā)生發(fā)展、癥狀表現(xiàn)與中醫(yī)的“久病入絡(luò)（腎絡(luò)）、久病致瘀”理論及患兒體內(nèi)的“高凝狀態(tài)”相符，古今醫(yī)者廣泛選擇活血化瘀類中藥參與本病的治療。本文在不分證型的情況之下，通過數(shù)據(jù)挖掘的方式，對參與該病治療的活血化瘀類中藥的使用頻率及規(guī)律進行歸納總結(jié)，以期為臨床治療提供可行性的參考。

1 研究目的

基于數(shù)據(jù)挖掘，探索活血化瘀類中藥在小兒過敏性紫癲性腎炎中的用藥規(guī)律。

2 資料與方法

2.1 文獻檢索方式 檢索數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫；檢索時間：建庫至2021年11月2日。檢索詞：“過敏性紫癜性腎炎”、“紫癜性腎炎”、“紫癜腎”、“小兒”、“兒童”、“幼兒”、“中藥”、“中醫(yī)”、“中醫(yī)藥”等；以主題詞結(jié)合自由詞形式檢索。

檢索中醫(yī)古籍中“紫斑”、“紫癜風”、“葡萄疫”、“肌衄”、“血溢”、“尿血”等疾病的治療原文，組方中需包含活血化瘀功效的藥物。

2.2 納入標準 （1）研究類型為臨床試驗、人用經(jīng)驗總結(jié)（醫(yī)案）；（2）診斷為過敏性紫癜性腎炎，不限中醫(yī)證型；（3）年齡范圍＜18 歲以下，不限性別、種族；（4）治療方案中包含活血化瘀功效的中藥藥名、中藥制劑等；（5）方藥組成完整。

2.3 排除標準 （1）重復發(fā)表的文獻；（2）中藥組方不完整，或聯(lián)合西藥、針灸等治療而無相應(yīng)對照組的文獻；（3）僅選用西藥治療；（4）非藥物干預(yù)（如針灸、行為干預(yù)、衛(wèi)生教育等）；（5）動物實驗、綜述、機制研究、Meta分析、護理類文獻、會議文獻等；（6）診斷、臨床療效不明確，有明顯錯誤或無法提取信息的文獻。

2.4 數(shù)據(jù)篩選、提取及規(guī)范化處理 運用NoteExpress 3.2剔除內(nèi)容重復及不符合納入、排除標準的文獻，并對文獻進行全文下載。中藥組方、中藥制劑的篩選、數(shù)據(jù)提取均由2位研究者獨立完成，對有分歧的文獻，經(jīng)討論后解決。采用Excel 2019分別建立中藥組方（隨證或癥加減的藥物不錄入）及藥物數(shù)據(jù)庫，提取內(nèi)容包括：作者、年限、方名、證型、組方全藥名、具備活血化瘀類功效的藥名、四氣、五味、歸經(jīng)等信息。以《中華人民共和國藥典》[3]為標準，參考《中藥學》[4]，對中藥名稱進行規(guī)范化處理，包括同一藥物不同名稱者，如“生地”—“生地黃”、“丹皮”—“牡丹皮”、“川軍”—“大黃”、“倒扣草”—“雞骨草”等；采用不同炮制方法，但功效差異不大者，如“藕節(jié)炭”—“藕節(jié)”、“蒲黃炭”—“蒲黃”、“三七粉”—“三七”、“琥珀粉”—“琥珀”等；雖作用部位不同，但藥效差別不大者，如“紫珠草”—“紫珠葉”、“茜根”—“茜草”等；雖藥物產(chǎn)地不同，但總體功效差異較小者，如“川牛膝”、“懷牛膝”統(tǒng)一為“牛膝”等。藥物數(shù)據(jù)量化：將每味中藥頻數(shù)采用二值量化處理，按“有=1，無=0”賦值，逐項錄入，并進行歸類、統(tǒng)計分析。

2.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法 采用統(tǒng)計軟件SPSS 26.0對單味中藥使用頻次及其性味、歸經(jīng)等進行頻次分析；采用SPSS Modeler 18.0對藥物進行復雜網(wǎng)絡(luò)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

3 結(jié)果

初步檢索得到563篇文獻，依照納排標準及全文閱讀最終篩選得到文獻172篇，其中，含活血化瘀類藥物的中藥組方共154篇，含活血化瘀功效的中藥制劑18篇。

3.1 活血化瘀類中藥的高頻藥物統(tǒng)計 治療小兒過敏性紫癜性腎炎的154首中藥組方中，共包含39味活血化瘀類功效的中藥，高頻次藥物（頻率≥10%）共12味，根據(jù)頻次由高至低排列，依次為牡丹皮、赤芍、紫草、丹參、小薊、茜草、當歸、三七、益母草、川芎、大薊、牛膝。結(jié)果見表1。

表1 高頻（頻率≥10%）藥物分布

3.2 活血化瘀類中藥的性味歸經(jīng)分析 對39味活血化瘀類中藥的性味及歸經(jīng)進行系統(tǒng)統(tǒng)計，藥味以辛、苦、甘為主，藥性以溫、寒、平為主，歸經(jīng)以心、肝經(jīng)為多，見圖1-圖3。

圖1 藥味分布

圖2 藥性分布

圖3 歸經(jīng)分布

3.3 活血化瘀類中藥的系統(tǒng)聚類分析 采用IBM SPSS Statistics 26.0的二分類變量資料Ochiai算法對頻數(shù)排名在前15，使用頻次≥10的活血化瘀類中藥進行系統(tǒng)聚類分析，分析可見冰柱圖與樹狀圖結(jié)果一致。合成冰柱圖（見圖4），冰柱圖按照群集數(shù)6進行分類，共得到6個聚類群，分別為桃仁-紅花-川芎，當歸-三七-蒲黃，丹參-益母草，牛膝，大薊-小薊，牡丹皮-赤芍-紫草-茜草。合成樹狀圖（見圖5），樹狀圖的縱軸代表藥物變量，橫軸代表各藥物之間的“距離”，距離越短則代表同質(zhì)性越高，聯(lián)系越為密切。結(jié)合中藥配伍及中醫(yī)基礎(chǔ)理論知識，本研究對樹狀圖中“距離”＜25的類別進行中藥組成提取，共得到6個聚類組合。常用的活血化瘀類中藥核心組合和總體功效見表2。

圖5 藥物聚類分析樹狀圖

表2 聚類藥物核心組合

3.4 活血化瘀類中藥的復雜網(wǎng)絡(luò)分析 為了明確活血化瘀類中藥在小兒過敏性紫癜腎炎臨床應(yīng)用中的聯(lián)系性，構(gòu)建復雜網(wǎng)絡(luò)，高頻藥物之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖6。2種中藥之間的線條越粗則表明兩者之間的聯(lián)系愈緊密，從圖中可清晰直觀地看出關(guān)聯(lián)性強的藥對，通過藥對頻次由高至低統(tǒng)計后，再次驗證其準確性。圖6、表3結(jié)果表明：赤芍-牡丹皮、牡丹皮-紫草、赤芍-紫草、牡丹皮-丹參、牡丹皮-小薊這5對藥對在臨床中應(yīng)用廣泛，側(cè)面證實活血化瘀類中藥在不分證型的情況下，對小兒過敏性紫癜腎炎有著直接作用或間接輔助之效。

圖6 高頻藥物關(guān)系的復雜網(wǎng)絡(luò)分析

表3 高頻藥對頻次統(tǒng)計

3.5 活血化瘀類中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運用Apriori算法對39味活血化瘀類中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，支持度和置信度分別表示在該規(guī)則之下，藥物組合的頻率和強度。設(shè)置支持度≥10%、置信度≥80%，共得到7種藥物組合（見表4），涉及8種藥物；其中，核心3味藥組合6組，分別為：牡丹皮-紫草-赤芍、牡丹皮-茜草-赤芍、牡丹皮-丹參-紫草、牡丹皮-當歸-赤芍、牡丹皮-當歸-丹參、牡丹皮-當歸-紫草；核心2味藥組合1組，為：小薊-大薊。

表4 核心藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥10%，置信度≥80%）

3.6 中藥制劑統(tǒng)計 因中藥制劑的主要藥物名稱、提取的主要化學成分及制作工藝的特殊性，在滿足納排標準的條件下，對納入的具有活血化瘀類中藥成分的中藥制劑名稱及藥物主要部分進行了單獨的表格統(tǒng)計。見表5。

表5 活血化瘀類中藥制劑統(tǒng)計

4 討論

小兒過敏性紫癜性腎炎的古代病名與癥狀表現(xiàn)相對應(yīng)，屬中醫(yī)學“紫斑”、“紫癜風”、“葡萄疫”、“肌衄”、“血溢”、“尿血”等范疇。皮持衡教授[23]認為，離經(jīng)之血即為瘀，瘀血貫穿于HSPN的始終；即使是疾病后期，雖表現(xiàn)出脾腎虧虛的癥狀，病因病機亦會伴隨“瘀”。病理研究證實，HSPN患兒在發(fā)作期抗凝纖溶系統(tǒng)處于高活動狀態(tài)，凝血和纖溶機制出現(xiàn)異常，出現(xiàn)纖維蛋白沉積，纖溶系統(tǒng)功能的削弱可能與過敏性紫癜腎臟損傷的發(fā)生有關(guān)[24-25]。

在數(shù)據(jù)提取的過程中，發(fā)現(xiàn)普遍的規(guī)律：不同證型的治則治法多與“活血化瘀、祛瘀、散瘀”字眼相配，在治療HSPN時，活血化瘀類藥物扮演著重要的角色。呂霜等人[26]總結(jié)中藥治療兒童HSPN的用藥規(guī)律，結(jié)果得知，在17類藥物中，活血化瘀藥的頻次位居第4。夏萍等人[27]同樣分析了中藥治療小兒HSPN用藥規(guī)律，統(tǒng)計了參與該病治療的15類藥物的頻次，發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥物位居第4。閆慧敏教授提出“活絡(luò)化瘀”為治則治療小兒HSPN，主張分階段審因辨證施治，早期以祛濕清熱解毒、活血化瘀為主，后期以益氣健牌固精、化瘀通絡(luò)為主[28]?，F(xiàn)代研究表明，重用活血化瘀藥物能通過擴張血管改善腎臟內(nèi)微循環(huán)，降低毛細血管通透性，減輕蛋白尿，調(diào)節(jié)機體免疫，從而減輕或抑制變態(tài)反應(yīng)性損害[29]，活血化瘀藥還具有抗血小板黏附、聚集、激活等作用[30]。由此可見，無論“久病入絡(luò)、久病致瘀”還是患兒體內(nèi)的“高凝狀態(tài)”，活血化瘀應(yīng)作為該病的基礎(chǔ)治療，這與西醫(yī)使用抗凝藥的思路有異曲同工之妙。

活血化瘀類藥物在小兒HSPN的使用頻次由高至低排列，中藥依次為牡丹皮、赤芍、紫草、丹參、小薊、茜草、當歸、三七、益母草、川芎、大薊、牛膝，均為活血化瘀功效中常選用的中藥，療效好，安全性高。仍有藥物在臨床中廣泛使用，但未納入研究范圍，主要考慮到功效存在爭議，比如：白茅根，雖在《中華人民共和國藥典》[3]、《中藥學》[4]中無活血或化瘀，但在《神農(nóng)本草經(jīng)》[31]、《雷公炮制藥性解》[32]等古籍里描述了“除瘀血”、“逐瘀血，通血閉”的作用。同樣的藥物還有蠶沙，在《中華本草》[33]中，其具有“活血通經(jīng)，祛風除濕，和胃化濁”之效。

常用的活血化瘀類中藥藥味前3分別為“辛、苦、甘”，該病初期多以實證、熱證為主，病機重在血熱、血瘀[34]，辛助發(fā)散行血，苦能清瀉火熱，急時治其標；甘行補益正氣，緩時治其本。

藥性居前3為“溫、寒、平”，夏萍等人[27]通過文獻研究總結(jié)出該病中醫(yī)證型位居前列為：風熱傷絡(luò)證、熱毒迫血證、濕熱瘀阻證。藥性溫，可溫通經(jīng)絡(luò)散瘀，藥性寒，可瀉熱解毒涼血，如葉天士《溫熱論》[35]所云：“入血就恐耗血動血，直須涼血散血”，藥性平，可中和寒熱兩者過甚。

藥物歸經(jīng)涉及十條經(jīng)脈，居前為：肝、心、脾、胃經(jīng)。肝藏血失司，肝失疏泄，血不循經(jīng)；肝腎為子母關(guān)系，子病能令母虛；心主行血，可通久病之“瘀”，小兒心常有余，強心侮弱腎，心腎不交；小兒脾胃常虛。顧護脾胃，強正氣可御邪。在治療組方選藥過程中，需針對主要病變部位，顧本施治。

通過藥物的聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及復雜網(wǎng)絡(luò)分析，總結(jié)出在治療小兒HSPN中，活血化瘀的核心藥對、藥組具有一定的關(guān)聯(lián)性及規(guī)律性。在聚類分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，“大薊-小薊”這一高頻藥對重合；聚類分析中的藥組“牡丹皮-赤芍-紫草-茜草”與關(guān)聯(lián)規(guī)則中的“牡丹皮-紫草-赤芍”、“牡丹皮-茜草-赤芍”有相似之處；復雜網(wǎng)絡(luò)分析中的高頻藥對“赤芍-牡丹皮”與關(guān)聯(lián)規(guī)則中“牡丹皮-當歸-赤芍”存在藥物重合；復雜網(wǎng)絡(luò)分析中“牡丹皮-紫草”、“牡丹皮-丹參”與關(guān)聯(lián)規(guī)則中“牡丹皮-丹參-紫草”存在重疊；復雜網(wǎng)絡(luò)分析中“牡丹皮-丹參”與關(guān)聯(lián)規(guī)則中“牡丹皮-當歸-丹參”部分重合等等。

通過三大分析得出：“牡丹皮-赤芍”、“牡丹皮-紫草”、“赤芍-紫草”這三對強聯(lián)系、共有且穩(wěn)定的藥組。牡丹皮、赤芍常用于熱入營分血分，迫血妄行而致發(fā)斑、吐血、衄血等癥，離經(jīng)之血便是“瘀”，兩者配伍提高活血化瘀療效。張歡等人[36]通過家兔實驗總結(jié)：牡丹皮與赤芍合煎后，芍藥苷、沒食子酸、丹皮酚的含量高于單用，溶栓及溶血療效優(yōu)于單用；該藥對具有合理性及有效性。丁櫻教授獨取“牡丹皮-紫草”這一活血化瘀藥組參與治療小兒HSP，在未出現(xiàn)腎損時控制疾病。牡丹皮活血而不動血、善清血分之熱，加之紫癜易犯胃腸，其又可消胃腸癥積；紫草能透血中熱毒，亦可補中、利大腸[37]。章惠陵[38]研究紫草單用治療小兒HSPN，總有效率達96.7%；紫草對炎癥急性滲出期的血管通透性亢進、水腫及增殖期炎癥具有抑制作用，還可緩解胃腸平滑肌的痙攣疼痛等。但“赤芍-紫草”這一高頻藥組對該病的治療效果尚不明確，仍需通過試驗或臨床觀察進一步加以驗證。

本研究選擇了不限中醫(yī)證型的小兒HSPN，但包含活血化瘀類中藥的治療內(nèi)容，排除少部分不選用該類藥物治療的文獻，數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果僅供參考。古代書籍關(guān)于小兒過敏性紫癜治療的內(nèi)容甚少，且對應(yīng)的病名僅與HSPN的部分癥狀相關(guān)聯(lián)，僅提供治療思路，準確性及有效性有待考證。

中醫(yī)對該病的研究多以經(jīng)驗方醫(yī)案為主，活血化瘀類中藥的選擇多基于中醫(yī)藥理論與結(jié)合人用經(jīng)驗。與成人相比，該病的兒童受關(guān)注較少，中藥參與的隨機對照試驗數(shù)量及種類不多，質(zhì)量不高。該病在臨床上的證型豐富，不局限于某幾個證型，且疾病進展具有一定個體差異，目前的研究僅通過部分地區(qū)患兒的臨床癥狀表現(xiàn)或文獻研究總結(jié)小兒HSPN的證型，對證實臨床療效缺乏科學規(guī)范及可信度；明確該病的主要證型，對指導臨床治療存在積極的意義，有助于通過證型參考選擇活血化瘀類中藥參與該病的治療，發(fā)揮疾病治療的最佳效果。在驗證中藥治療效力這一方面，缺乏藥理試驗研究及數(shù)據(jù)來證明高頻次的活血化瘀類中藥藥組或單味藥的有效成分與作用機制，未來可通過藥理試驗或臨床觀察反向證明高頻藥物組合的有效性，在今后小兒HSPN的研究中應(yīng)對活血化瘀藥組或單味藥的效用開展大樣本的研究，獲取更強有力的數(shù)據(jù)支持，以期為未來小兒HSPN的藥物選擇提供一定的參考價值。