曹永德，劉洋，肖樂婷，王海江

新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科，烏魯木齊 830011

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，2018年癌癥統(tǒng)計報告顯示，結(jié)直腸癌發(fā)病率居全部惡性腫瘤發(fā)病率的第三位，病死率居第二位。結(jié)直腸癌好發(fā)于老年人群，且發(fā)病率隨年齡增長而增加。中國從2000年開始正式逐漸進入老齡化社會，2008年開始快速攀升，近10年增速明顯高于其他發(fā)達國家，至今仍處于老齡化的快速增長期，老年人口基數(shù)龐大，結(jié)直腸癌的疾病負擔日益增加。在歐美等發(fā)達國家結(jié)直腸癌的發(fā)病率及病死率均已經(jīng)開始下降的背景下，中國的結(jié)直腸癌發(fā)病率及病死率仍逐年增高。2019年癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，中國惡性腫瘤總體發(fā)病率隨年齡增加逐漸上升，80歲年齡組達到發(fā)病高峰，癌癥負擔總體仍呈明顯上升趨勢，防控形勢嚴峻。既往高齡結(jié)直腸癌患者多選擇保守治療，近年來，隨著中國人群生活方式及健康理念的轉(zhuǎn)變，以及結(jié)直腸癌綜合治療方法的發(fā)展，高齡結(jié)直腸癌患者的治療積極性也有所提高，因此，研究≥75歲的高齡結(jié)直腸癌患者的臨床特征及預后特點，可為高齡結(jié)直腸癌患者的個體化、精準化臨床診療策略提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010—2015年于新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院接受手術治療的高齡結(jié)直腸癌患者。納入標準：①初診年齡≥75歲；②病理學檢查確診為原發(fā)性結(jié)直腸腺癌；③于新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院行根治手術，且臨床資料完整。排除標準：①伴有其他惡性腫瘤；②結(jié)直腸家族性腺瘤性息肉病及癌變；③合并鱗狀細胞癌或腺鱗癌。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入202例原發(fā)性結(jié)直腸癌患者，其中男115例，女87例；年齡75～90歲，平均（77.9±2.7）歲，中位年齡77歲；吸煙61例，不吸煙141例；直腸癌117例，左半結(jié)腸癌51例，右半結(jié)腸癌34例（左、右半結(jié)腸以脾曲為界，脾曲納入左半結(jié)腸）；TNM分期：Ⅰ期43例，Ⅱ期84例，Ⅲ期75例；腫瘤最大徑：＞5 cm 66例，≤5 cm 136例；印戒細胞癌/黏液腺癌21例；伴有神經(jīng)或脈管侵犯36例；分化程度：低分化28例，中分化151例，高分化23例；首發(fā)癥狀：大便習慣改變149例，大便帶血144例，里急后重85例，腹痛59例，腸梗阻12例，其他5例；以體檢發(fā)現(xiàn)病變而就診的患者僅3例；127例患者至少合并1種基礎疾?。ǜ哐獕翰?、糖尿病、冠心病、腦血管疾病、慢性支氣管炎/肺氣腫等），其中23例患者至少合并3種基礎疾??；術前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）異常（＞5 ng/ml）86例，術前貧血[男性血紅蛋白（hemoglobin，Hb）＜120 g/L，女性Hb＜110 g/L]44例；術前低白蛋白水平（＜30 g/L）15例。

1.2 治療方法

202例患者均接受根治性手術治療，開腹手術105例，腹腔鏡手術97例（其中19例中轉(zhuǎn)開腹手術）。根據(jù)中華醫(yī)學會腫瘤學分會《結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017版）》，因不能耐受化療不良反應或患者及家屬拒絕行術后輔助化療患者77例，125例患者具有術后輔助化療指征，其中48例患者接受了術后輔助化療，化療方案：12例患者接受了氟尿嘧啶單藥（卡培他濱）方案化療，16例患者接受了奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案化療，20例患者接受了奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）方案化療。

1.3 隨訪方法

采用查閱電子病歷、患者隨訪系統(tǒng)或電話等方法對所有患者進行為期5年的隨訪，以手術日期作為隨訪起始日期，術后定期隨訪，隨訪截止時間為2020年6月，總生存（overall survival，OS）為主要終點，OS指術后直至患者死亡或末次有效隨訪的時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；高齡結(jié)直腸癌患者5年OS的影響因素采用Cox風險比例回歸模型分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況

202例高齡結(jié)直腸癌患者中Ⅰ期43例，Ⅱ期84例，Ⅲ期75例，隨訪5年，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的3年OS率分別為 90.70%（39/43）、84.52%（71/84）、57.33%（43/75），5年OS率分別為79.07%（34/43）、60.71%（51/84）、46.67%（35/75）。（圖1）

圖1 Ⅰ期（n=43）、Ⅱ期（n=84）、Ⅲ期（n=75）結(jié)直腸癌患者的OS曲線

2.2 202例高齡結(jié)直腸癌患者OS 影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果提示，不同性別、年齡、吸煙情況、合并癥種類、術前貧血情況、腫瘤部位和淋巴結(jié)清掃數(shù)目高齡結(jié)直腸癌患者3、5年OS率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；不同腫瘤最大徑、術前CEA水平、術前腸梗阻情況、手術方式、T分期、N分期、TNM分期、分化程度、印戒細胞癌/黏液腺癌情況、神經(jīng)/脈管侵犯情況、術后化療情況高齡結(jié)直腸癌患者3年OS率比較，差異均有統(tǒng)計學 意 義（χ=3.682、5.616、4.601、6.072、8.323、31.185、22.594、6.337、2.806、7.226、24.931，P ＜0.05）。不同腫瘤最大徑、術前CEA水平、術前腸梗阻情況、手術方式、T分期、N分期、TNM分期、分化程度、印戒細胞癌/黏液腺癌情況、神經(jīng)/脈管侵犯情況、術后化療情況高齡結(jié)直腸癌患者5年OS率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（χ=4.022、5.494、3.598、8.928、11.026、19.576、12.002、7.626、4.414、5.716、25.611，P＜0.05）。（表1）

表1 202例高齡結(jié)直腸癌患者OS影響因素的單因素分析

2.3 202例高齡結(jié)直腸癌患者5年OS影響因素的多因素分析

將既往較多研究公認的連續(xù)變量（年齡、術前白蛋白水平、術前Hb水平）與單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素（腫瘤最大徑、術前CEA水平、術前腸梗阻情況、手術方式、T分期、N分期、TNM分期、分化程度、印戒細胞癌/黏液腺癌情況、神經(jīng)/脈管侵犯情況、術后化療情況）作為自變量，5年OS作為因變量納入Cox風險比例回歸模型分析，結(jié)果顯示，年齡增加、術前白蛋白水平降低、術前CEA水平＞5 ng/ml、病理類型為印戒細胞癌/黏液腺癌、神經(jīng)/脈管侵犯、N分期為N期和術后未化療均是高齡結(jié)直腸癌患者5年OS的獨立危險因素。（表2）

表2 202例高齡結(jié)直腸癌患者5年OS影響因素的Cox風險比例回歸模型分析

3 討論

隨著老年結(jié)直腸癌的發(fā)病率不斷升高，各年齡段結(jié)直腸癌獨特的臨床特征相繼被報道，但關于高齡的界定國內(nèi)外并沒有統(tǒng)一的標準，常見的有70、75、80歲等，本文選取相關研究中最常見的75歲作為高齡的界定，以方便后續(xù)研究比較。

在性別分布上，結(jié)直腸癌好發(fā)于男性，男女比例為1.3∶1。有研究表明，絕經(jīng)前女性結(jié)直腸癌發(fā)病率明顯較低，而絕經(jīng)后發(fā)病率逐漸與男性持平，雌激素可能通過影響結(jié)腸中次級膽汁酸的代謝而發(fā)揮抗腫瘤作用。多項研究表明，女性結(jié)直腸癌患者，絕經(jīng)后激素替代治療能夠明顯降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風險，且激素替代治療能夠明顯改善女性圍絕經(jīng)期癥狀，使其在心理及免疫功能狀態(tài)方面保持更加良好的狀態(tài)，從而預防腫瘤的發(fā)生發(fā)展。男性與女性不同的生活方式在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中也可能發(fā)揮重要作用，吸煙是惡性腫瘤的主要危險因素，而男性吸煙的現(xiàn)象更為普遍，這可能增加了男性罹患結(jié)直腸癌的可能。雖然男性結(jié)直腸癌的發(fā)病率明顯高于女性，但本研究中男性與女性患者的3、5年OS率均無明顯差異。

在臨床分期方面，高齡結(jié)直腸癌患者的臨床分期普遍較中青年患者早，這是因為中青年結(jié)直腸癌患者因病理類型較差，且生長迅速，多為Ⅲ～Ⅳ期。一項納入7948例結(jié)直腸癌患者的多中心回顧性研究中，高齡組（≥80歲）Ⅲ、Ⅳ期患者比例分別為26%、15%，均明顯低于中青年組（＜50歲）患者的35%、21%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。本研究納入患者以Ⅱ期患者最多，共84例（41.6%），其次為Ⅲ期患者75例（37.1%），Ⅰ期患者43例（21.3%），與多項研究一致。

腫瘤大小是術后病理報告最重要的基本指標之一，也是術前腫瘤病理評估的重要信息，被認為是影響實體瘤患者預后的重要因素。雖然將腫瘤細胞浸潤深度納入結(jié)直腸癌的T分期，但腫瘤大小對患者預后的影響仍然被業(yè)界廣泛認同。一項納入30多萬例結(jié)腸癌患者的研究依據(jù)腫瘤大小將患者分為＜2 cm組、≥2 cm且＜4 cm組、4～6 cm組和＞6 cm組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤的增大，患者的5年OS率明顯下降，且不論N分期如何，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。目前關于腫瘤大小的分級并沒有統(tǒng)一的標準，有研究以最大徑4 cm為分界點，但多以5 cm為分界點。本研究單因素結(jié)果顯示，腫瘤最大徑＞5 cm患者的5年OS率低于≤5 cm患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但多因素分析提示腫瘤最大徑并非影響患者5年OS的獨立危險因素（P=0.416）。本研究對腫瘤最大徑進行描述分析，范圍 1.0～10.5 cm，平均 4.8 cm，中位 4.5（3.5，6.0）cm，表明高齡結(jié)直腸癌患者腫塊普遍較小，符合老年患者的病理生理特點，這也可能是多因素分析未見統(tǒng)計學差異的原因。

CEA作為消化道惡性腫瘤最常見的腫瘤標志物，其診斷價值已經(jīng)得到廣泛認可，一般認為CEA＞5 ng/ml即有臨床意義，但其作為預后指標仍存在不確定性。術前CEA水平與患者的臨床特征和預后相關，研究顯示，CEA表達與年齡呈正相關，年齡越大則CEA陽性表達率越高，其水平升高往往預示著不良的預后。本研究中，術前CEA水平升高患者86例（42.6%），單因素分析結(jié)果顯示，術前CEA＞5 ng/ml患者3年、5年OS率均低于術前CEA≤5 ng/ml患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），多因素分析結(jié)果提示，術前CEA＞5 ng/ml是高齡結(jié)直腸癌患者5年OS的獨立危險因素。

隨著營養(yǎng)科學的不斷發(fā)展，營養(yǎng)狀況在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用越來越多地被發(fā)現(xiàn)。營養(yǎng)不良明顯降低了抗腫瘤的治療效果，增加了術后并發(fā)癥的發(fā)生率，延長了住院時間并提高了住院費用，其影響貫穿著整個抗腫瘤治療過程。中國一項多中心營養(yǎng)狀況調(diào)查研究顯示，惡性腫瘤患者營養(yǎng)不良發(fā)生率較高，但治療率較低。若治療過程中，結(jié)直腸癌患者的營養(yǎng)狀況未得到明顯改善，患者術后的營養(yǎng)狀況將會更差，術后并發(fā)癥的發(fā)生率會明顯提高。主觀整體營養(yǎng)狀況評估量表（patient-generated subjective global assessment，PGSGA）常用來規(guī)范評估患者的營養(yǎng)狀況，以定量評估患者營養(yǎng)不良的嚴重程度（0～1分無營養(yǎng)不良，2～3分為可疑/輕度營養(yǎng)不良、4～8分中度營養(yǎng)不良、≥9分為重度營養(yǎng)不良），但在臨床診療過程中臨床外科醫(yī)師卻很少使用，患者的術前營養(yǎng)評估僅局限于血液實驗室檢查指標如Hb、白蛋白等，不夠規(guī)范。本研究中術前貧血患者44例（21.8%），術前低白蛋白患者（＜30 g/L）15例（7.4%），Cox風險比例回歸模型分析結(jié)果顯示，術前白蛋白偏低是高齡結(jié)直腸癌患者5年OS的獨立危險因素。

腫瘤神經(jīng)脈管浸潤、脈管內(nèi)癌栓是近年發(fā)現(xiàn)的與惡性腫瘤患者預后密切相關的危險因素。脈管包括淋巴管和血管，是惡性腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移的途徑之一。神經(jīng)脈管侵犯與結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移密切相關，與其他器官相比，消化道的淋巴管和毛細血管更豐富，腫瘤細胞侵入時更易形成脈管內(nèi)癌栓。胃癌、前列腺癌及結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤中均存在神經(jīng)脈管侵犯，是提示患者預后不良的主要病理指標。本研究神經(jīng)/脈管侵犯患者36例，5年OS率為41.67%，明顯低于不伴神經(jīng)/脈管侵犯患者的63.25%，與桑溫昌等研究結(jié)果相近。

黏液腺癌在病理切片上表現(xiàn)為腺癌組織中伴有大量的細胞外黏液，其量超過腫瘤成分一半及以上則稱為黏液腺癌。印戒細胞癌也是屬于黏液分泌型腺癌的一種特殊類型，其分泌的黏液可將細胞核擠在一旁形成彎月狀，使細胞整體似一枚戒指而得名。這兩種類型的腺癌可以發(fā)生于各種器官及組織中，但胃腸道相對較多見，其浸潤性生長的特性使術后復發(fā)及轉(zhuǎn)移風險更高，術后輔助放化療的效果不佳，使黏液腺癌患者的預后較普通腺癌更差。中青年患者結(jié)直腸癌患者，更易發(fā)生印戒細胞癌/黏液腺癌，而老年患者的發(fā)生比例較低。本研究中印戒細胞癌/黏液腺癌患者21例（10.4%），5年OS率僅為38.10%，明顯低于非印戒細胞癌/黏液腺癌患者的61.88%，Cox風險比例回歸模型分析結(jié)果顯示，印戒細胞癌/黏液腺癌是高齡結(jié)直腸癌患者5年OS的獨立危險因素。

隨著經(jīng)濟、醫(yī)療水平的提升，以及人民健康意識的覺醒，老年患者尤其是高齡結(jié)直腸癌患者也能從以手術為主的抗腫瘤治療方案中獲益，這一點已經(jīng)被近年來的研究所證實。既往已有多項研究證實，腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術能達到和開腹手術一樣的OS，且因其并發(fā)癥少、術后恢復快等優(yōu)點，已廣泛應用于臨床。本研究中腹腔鏡手術患者5年OS率為71.79%，優(yōu)于開腹手術患者的48.57%，這可能與以下兩方面原因有關：①高齡患者機體恢復能力較差、手術耐受力差，因此，損傷較小、恢復較快的腹腔鏡手術更適于高齡患者；②對于伴有術前腸梗阻、腫塊更大、切除難度較高、術前營養(yǎng)狀態(tài)較差的患者一般會選擇開腹手術以提高切除率，縮短手術時間，拉低了此部分患者的OS率。本研究為單中心回顧性研究，納入樣本量較小，混雜因素較多，難以平衡，上述結(jié)論仍需要更多的研究來證實。

雖然根治性手術是目前非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者最重要的治療方法，但聯(lián)合相應的術后輔助化療能夠明顯改善患者的預后，這已經(jīng)被多項研究證實有效。目前的化療方案還是以氟尿嘧啶類藥物為主，能對腫瘤細胞有強大的定向殺傷作用，卡培他濱是目前最常用的氟尿嘧啶類藥物。奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，與氟尿嘧啶有協(xié)同作用，常聯(lián)合應用于結(jié)直腸癌的抗腫瘤治療中。老年患者因一般情況較差常被限制應用術后輔助化療，但有多項研究證實，老年甚至高齡結(jié)直腸癌患者接受基于氟尿嘧啶類藥物的輔助化療也能獲得較好的療效。本研究根據(jù)中華醫(yī)學會腫瘤學分會《結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017版）》具有術后輔助化療指征的患者共125例，其中僅48例患者接受了術后輔助化療，占比38%，77例患者拒絕化療，占比62%。單因素及多因素生存分析均顯示，術后化療是高齡結(jié)直腸癌患者5年OS的獨立保護因素。

與中青年患者相比，老年患者在臨床分期、分化程度、病理類型上均相對更優(yōu)，理論上預后應該較中青年患者更好，但實際上兩者的生存差異并無統(tǒng)一的定論。部分研究者認為老年患者的預后更差，也有研究稱二者的預后無明顯差異。在老年結(jié)直腸癌患者與中青年結(jié)直腸癌患者臨床病理特點差距較大的前提下，各學者在預后方面的研究卻難以達成一致性，這可能與以下三方面原因有關：①老年或高齡患者高血壓病、心臟病、腦梗死、肺功能障礙、糖尿病、貧血、低蛋白血癥等疾病發(fā)生率均明顯高于中青年患者，術前體能狀態(tài)更差，手術風險更高，術前穿孔發(fā)生率更高，這些因素均會增加術后系統(tǒng)性并發(fā)癥的發(fā)生風險及圍手術期病死率。本研究中127例（62.9%）患者至少伴有一種基礎疾病，但與未合并基礎疾病患者的5年OS率無明顯差異，這可能是因為很多診斷沒有記錄在病歷系統(tǒng)中，實際高齡患者伴隨基礎疾病的比例可能遠遠高于62.9%，以至于未觀測到差異。②雖然已經(jīng)有研究證實年齡與療效間不存在明顯的相關性，在不明顯增加治療相關不良反應的前提下，老年結(jié)直腸癌患者接受基于氟尿嘧啶類輔助化療也能獲得較好的療效，但實際老年高齡患者對術后輔助治療的抵抗心理較強，術后化療意愿明顯偏低。③老年患者，特別是高齡患者的生存獲益很難確定，其預期壽命本就相對較短。多項研究以隨訪便捷的OS作為預后指標，而無病生存期（disease-free survival，DFS）、無進展生存期（progression-free survival，PFS）可能會更好地反映臨床獲益，但老年、高齡，甚至超高齡患者中，其評估和隨訪難度較大，難以獲得有效的數(shù)據(jù)。

綜上所述，高齡結(jié)直腸癌患者仍能從以手術為主、化療為輔的綜合治療中獲益，但術后化療意愿低，判斷預后時除N分期外還要綜合考慮患者的年齡、術前白蛋白水平、術前CEA水平、病理類型是否為印戒細胞癌/黏液細胞癌、神經(jīng)/脈管侵犯情況等。