彭鷹 宦靜 劉毅

[摘要]目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)外用米諾環(huán)素制劑治療中重度痤瘡的有效性和安全性，為臨床用藥提供參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索從建庫(kù)到2020年3月PubMed、Embase、Cochrane Library、知網(wǎng)、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、維普網(wǎng)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中外用米諾環(huán)素制劑治療痤瘡的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）。篩選符合要求的文獻(xiàn)并根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，采用Stata 14.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果：本研究最終納入3篇文獻(xiàn)（4項(xiàng)RCTs），合計(jì)2 668例患者，Meta分析結(jié)果顯示：①外用米諾環(huán)素制劑組患者的研究者總體評(píng)估（Investigator's Global Assessment，IGA）治療成功率[RR=1.57，95%CI（1.34～1.85），P<0.001]、炎性皮損前后均數(shù)差值[WMD=3.40，95%CI （2.39～4.40），P<0.001]、非炎性皮損前后均數(shù)差值[WMD=2.89，95%CI（1.23～4.55），P≤0.001]均高于賦形劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;外用米諾環(huán)素制劑組和賦形劑組出現(xiàn)藥物相關(guān)的治療期間不良反應(yīng)（Treatment Emergent Adverse Event， TEAE）、因TEAE而退出治療、皮膚剝脫、皮膚干燥、皮膚瘙癢、皮膚紅斑、皮膚色素沉著情況，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論：外用米諾環(huán)素制劑治療中重度痤瘡的療效優(yōu)于賦形劑，不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，患者耐受性好。

[關(guān)鍵詞]痤瘡;米諾環(huán)素;外用治療;Meta分析

[中圖分類號(hào)]R758.73+3? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2021）04-0029-07

Efficacy and Safety of Topical Formulations of Minocycline in Treatment of Moderate to Severe Acne Vulgaris： A Meta-analysis

PENG Ying，HUAN Jing， LIU Yi

（Clinical Trials&Cosmetics Testing Unit 1nstitute of Dermatology， Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College， Nanjing 210042，Jiangsu， China）

Abstract： Objective To evaluate the efficacy and safety of topical formulations of minocycline in the treatment of moderate to severe acne vulgaris and provide guidance to clinical use. Methods The related randomized controlled trials of topical formulations of minocycline for acne from PubMed， Embase， The Cochrane Library， CNKI， WanFang， CBM， VIP were searched from the date of establishment to March 2020. The trials finally selected were evaluated according to Cochrane system evaluation method. Revman 5.3 software was used for meta-analysis. Results Four RCTs including 2 668 patients were enrolled. Meta analyses showed that the IGA success rate[RR=1.57， 95% CI （1.34-1.85）， P<0.001]， inflammatory lesion reduction[WMD=3.40， 95%CI （2.39 - 4.40）， P<0.001]， noninflammatory lesion reduction[WMD = 2.89， 95%CI （1.23-4.55）， P≤0.001] of topical formulations of minocycline were higher than those of vehicle group and there was no significant difference in treatment-related TEAE， withdrawals due to TEAE， ‘Skin peeling， ‘Dryness， ‘Itching， ‘Erythema， and ‘Hyperpigmentation between topical formulations of minocycline and vehicle. Conclusion Topical formulations of minocycline are effective and well-tolerated medicines for moderate to severe acne.

Key words： acne;minocycline;topical therapy;Meta-analysis

痤瘡是一種主要發(fā)生于青少年的常見、多發(fā)的慢性反復(fù)發(fā)作的炎癥性皮膚病，臨床表現(xiàn)多樣，皮損可以表現(xiàn)為粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)及囊腫等[1-4]。常常遺留炎癥后色素沉著甚至永久性瘢痕。這不僅影響患者生活質(zhì)量，而且增加患者及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5-7]。目前痤瘡治療的藥物和方法很多，但主要以藥物為主，每種藥物針對(duì)一個(gè)或多個(gè)痤瘡發(fā)病機(jī)制發(fā)揮作用。輕度痤瘡患者常予以外用過(guò)氧化苯甲酰、克林霉素等抗菌藥物和/或維A酸類藥物，中重度痤瘡患者在外用藥的基礎(chǔ)上口服四環(huán)素類等抗生素、異維A酸或抗雄激素類藥物[8-9]。四環(huán)素類抗生素因同時(shí)具有抑制痤瘡丙酸桿菌的增殖和多途徑抗炎特性，成為治療中重度痤瘡患者的常用口服藥物之一[10-11]，其中臨床使用最多的四環(huán)素有多西環(huán)素或米諾環(huán)素。然而，部分文獻(xiàn)報(bào)道米諾環(huán)素口服后出現(xiàn)罕見卻嚴(yán)重的系統(tǒng)性不良反應(yīng)，如藥物超敏反應(yīng)綜合征、自身免疫性肝病、臟器功能損傷、狼瘡樣綜合征及假腦瘤癥狀[12]，限制其在痤瘡中的應(yīng)用，因此需要開發(fā)更為安全的藥物。另外，目前經(jīng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)有痤瘡適應(yīng)證的外用抗生素主要有克林霉素制劑和紅霉素制劑，且隨著痤瘡丙酸桿菌的耐藥性增加，其療效逐漸減弱[13]。但是，有研究顯示對(duì)克林霉素和紅霉素均耐藥的痤瘡丙酸桿菌對(duì)米諾環(huán)素較敏感[14]。據(jù)此，近年來(lái)已開發(fā)新型外用米諾環(huán)素制劑用于治療痤瘡，療效和安全性高、患者耐受性好[15]。為更好評(píng)價(jià)外用米諾環(huán)素制劑治療尋常痤瘡的有效性和安全性，筆者檢索了主要的中英文文獻(xiàn)庫(kù)并開展Meta分析，為其臨床應(yīng)用提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1? 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);②研究對(duì)象：尋常痤瘡患者，面部炎性皮損（丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)）為20～50個(gè);非炎性皮損（開放性粉刺或閉合性粉刺）為25～100個(gè)，面部結(jié)節(jié)性皮損不超過(guò)2個(gè)，IGA分級(jí)為中度（3級(jí)）至重度（4級(jí)）;③干預(yù)措施：外用米諾環(huán)素制劑與賦形劑或其他藥物治療均可;④結(jié)局指標(biāo)：有效性指標(biāo)[IGA治療成功率（IGA治療成功需要滿足以下2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：①IGA分級(jí)降為0級(jí)即完全清除或1級(jí)即大部分清除;②對(duì)比基線IGA分級(jí)改善≥2級(jí)）、炎性皮損前后均數(shù)差值和非炎性皮損前后均數(shù)差值]與安全性指標(biāo)（藥物相關(guān)的TEAE發(fā)生率、因TEAE而退出治療發(fā)生率、各項(xiàng)皮膚不耐受情況發(fā)生率）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②單臂研究、回顧性分析、綜述、會(huì)議、專家發(fā)言等非RCT文獻(xiàn);③研究對(duì)象為動(dòng)物或者組織細(xì)胞等文獻(xiàn);④干預(yù)措施為聯(lián)合用藥治療;⑤研究中提取的必要資料缺失且無(wú)法通過(guò)渠道獲取的研究。

1.3 方法

1.3.1 文獻(xiàn)檢索：共檢索7個(gè)電子數(shù)據(jù)庫(kù)，PubMed、Embase、Cochrane Library、知網(wǎng)、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、維普網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均為建庫(kù)之初至2020年3月。英文檢索詞為“acne vulgaris， acne， minocycline， randomized controlled trial， randomized， placebo”，中文檢索詞為“尋常痤瘡，痤瘡，米諾環(huán)素，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，隨機(jī)，安慰劑”。由2名作者獨(dú)立進(jìn)行電子檢索。

1.3.2 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取：由兩名獨(dú)立作者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)檢索所得文獻(xiàn)的進(jìn)行篩選和數(shù)據(jù)提取，如意見有分歧，請(qǐng)一位副高以上職稱的醫(yī)師協(xié)助，以其建議為準(zhǔn)。提取的信息包括作者、發(fā)表時(shí)間、發(fā)表雜志、研究地區(qū)、受試者納入標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、治療療程、總有效率、不良反應(yīng)情況、皮膚不耐受情況。有關(guān)缺失標(biāo)準(zhǔn)差的處理，若研究中標(biāo)準(zhǔn)差缺失，無(wú)法向作者獲取且無(wú)法利用文章中的相關(guān)信息進(jìn)行推算時(shí)，可以直接從類似研究中借用;若一個(gè)研究中出現(xiàn)2個(gè)干預(yù)組，需要合并后進(jìn)行分析。

1.3.3 納入研究質(zhì)量研究：由兩名獨(dú)立作者根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。評(píng)估內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)受試者及研究人員實(shí)施盲法、結(jié)果評(píng)估者實(shí)施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、選擇性報(bào)告結(jié)果及其他來(lái)源偏倚。對(duì)每個(gè)評(píng)估內(nèi)容作出的判斷分為3級(jí)：高偏倚風(fēng)險(xiǎn)、低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定。由兩名作者交叉核對(duì)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，出現(xiàn)分歧則通過(guò)討論或由副高及以上醫(yī)師協(xié)助解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：使用Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative Risk， RR），連續(xù)性變量數(shù)據(jù)采用加權(quán)均值差（Weighted Mean Difference， WMD），兩者均以95%可信區(qū)間（Confidence Interval， CI）表示。各項(xiàng)研究通過(guò)χ2或Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若P>0.10或I2≤50%，選擇固定效應(yīng)模型;若P≤0.10或I2≥50%，則存在異質(zhì)性，進(jìn)行敏感性分析和亞組分析，使之達(dá)到同質(zhì)后，再用固定效應(yīng)模型，若研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床和方法學(xué)異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析。使用TSA 0.9.5.10 Beta軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析，判斷現(xiàn)有結(jié)果的差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或目前研究數(shù)量是否能支持現(xiàn)有的分析結(jié)果。如果納入研究的數(shù)量大于10，則繪制漏斗圖判斷是否存在發(fā)表性偏倚。

2? 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選流程：根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索式共檢索到669篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)的文獻(xiàn)337篇，去除文獻(xiàn)類型不符36篇，閱讀標(biāo)題及摘要后去除研究?jī)?nèi)容不吻合的文獻(xiàn)291篇，閱讀全文后根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入3篇文獻(xiàn)[16-19]（4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）進(jìn)行Meta分析，受試者共計(jì)2 668例。

2.2 納入研究的一般特征和數(shù)據(jù)：各納入研究的一般特征和數(shù)據(jù)見表1～3。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估結(jié)果：本研究納入4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，所有均提及隨機(jī)字樣，有1項(xiàng)試驗(yàn)提及采取隨機(jī)的具體方法。有1項(xiàng)提及具體分配隱藏方式;4項(xiàng)試驗(yàn)均對(duì)患者和試驗(yàn)人員實(shí)施雙盲;2項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)結(jié)果評(píng)估人員實(shí)施盲法;4項(xiàng)試驗(yàn)都有失訪患者或者退出患者，但均寫明原因并行意向性分析;4項(xiàng)試驗(yàn)均無(wú)明顯選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚可能來(lái)源。

2.4? 有效性及安全性分析

2.4.1 有效性分析：納入4項(xiàng)試驗(yàn)，共計(jì)2 668例患者，其中干預(yù)組1 523例，對(duì)照組1 145例。對(duì)IGA治療成功率進(jìn)行合并分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間具有同質(zhì)性（P=0.87>0.1，I2=0%<50%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示外用米諾環(huán)素制劑IGA治療成功率高于賦形劑組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.57，95%CI（1.34～1.85），P=0.000]，見圖3。試驗(yàn)序貫分析結(jié)果提示現(xiàn)有試驗(yàn)數(shù)量可證實(shí)上述結(jié)論，見圖4。對(duì)炎性皮損前后均數(shù)差值進(jìn)行合并分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示研究間具有同質(zhì)性（P=0.84>0.1%，且I2=0%<50%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示外用米諾環(huán)素制劑提高炎性皮損前后均數(shù)差值優(yōu)于賦形劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=3.40，95%CI（2.39～4.40）， P=0.000]，見圖5。對(duì)于非炎性皮損前后均數(shù)差值進(jìn)行合并分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示研究間有異質(zhì)性（P<0.1， 且I2=73.1%>50%），進(jìn)行敏感性分析后剔除Gold LS[17]等人和Alexis A[19]等的2項(xiàng)試驗(yàn)，再次行異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間具有同質(zhì)性（P=0.87>0.1， I2=0%<50%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示外用米諾環(huán)素制劑提高非炎性皮損前后均數(shù)差值優(yōu)于賦形劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=2.89， 95%CI（1.23～4.55），P=0.001]，見圖6。但關(guān)于炎性、非炎性皮損前后均數(shù)差值的試驗(yàn)序貫分析結(jié)果提示未來(lái)仍需納入更多臨床試驗(yàn)證實(shí)上述結(jié)論。

2.4.2 安全性分析：4項(xiàng)研究均報(bào)道了藥物相關(guān)的治療期間不良反應(yīng)（Treatment Emergent Adverse Event， TEAE）、因TEAE而退出治療的發(fā)生情況，3項(xiàng)研究均報(bào)道了皮膚剝脫、皮膚干燥、皮膚瘙癢、皮膚紅斑、皮膚色素沉著的皮膚不耐受發(fā)生情況，分別進(jìn)行合并分析。結(jié)果提示：關(guān)于試驗(yàn)組和對(duì)照組間藥物相關(guān)的TEAE、因TEAE而退出治療、皮膚剝脫、皮膚干燥、皮膚瘙癢發(fā)生情況，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I2≤50%），均采用固定效應(yīng)模型，Meta結(jié)果顯示，兩組間關(guān)于發(fā)生藥物相關(guān)的TEAE[RR=0.80，95%CI（0.54～1.19），P=0.28]、因TEAE而退出治療[RR=0.45，95%CI（0.19～1.06），P=0.07]、皮膚剝脫[RR=0.71， 95%CI（0.46～1.11），P=0.14]、皮膚干燥[RR=0.79， 95%CI（0.60～1.05）， P=0.11]、皮膚瘙癢[RR=0.90， 95%CI（0.64～1.26），P=0.54]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖7～11。關(guān)于皮膚紅斑發(fā)生情況，研究間有異質(zhì)性（P=0.13>0.1， 且I2=52%>50%），進(jìn)行敏感性分析剔除Gold LS[17]等的試驗(yàn)后再次行異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間具有同質(zhì)性（P=0.269>0.1， I2=18.3%<50%），兩組間發(fā)生皮膚紅斑情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.97， 95%CI（0.79～1.19），P=0.74]，見圖12;關(guān)于皮膚色素沉著發(fā)生情況，研究間有異質(zhì)性（P=0.11>0.1， 但I(xiàn)2 = 54.5%>50%），進(jìn)行敏感性分析剔除Raoof T[16]的試驗(yàn)后再次行異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間具有同質(zhì)性（P=0.22>0.1， I2=32.5%<50%），兩組間發(fā)生皮膚色素沉著情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.26， 95%CI（0.88～1.81），P=0.2]，見圖13。以上各項(xiàng)試驗(yàn)序貫分析均提示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，仍需更多臨床試驗(yàn)以增加樣本量進(jìn)一步分析。

2.5 發(fā)表偏倚：因納入的原始文獻(xiàn)較少，故未做漏斗圖來(lái)判斷發(fā)表偏倚。

3? 討論

痤瘡作為皮膚科常見的一種皮膚病，因其慢性病程及反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)常常增加患者罹患心理疾病的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)患者日常生活造成一定影響[5-6]。米諾環(huán)素是一種具有較高的親脂性及組織滲透性的藥物[20]，是臨床上治療炎性皮損為主的中重度痤瘡的口服藥之一。其主要針對(duì)痤瘡的兩個(gè)重要發(fā)病機(jī)制發(fā)揮作用，一方面，直接干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抑菌作用[20];另一方面，通過(guò)調(diào)節(jié)IL-1α、IL-6和TNF-α來(lái)發(fā)揮抗炎作用[10]。但可能出現(xiàn)較嚴(yán)重的系統(tǒng)性不良反應(yīng)限制其廣泛的臨床應(yīng)用。目前臨床上治療痤瘡的外用抗生素種類有限且細(xì)菌耐藥性較常見，需要開發(fā)新型外用抗生素制劑治療痤瘡。

外用米諾環(huán)素制劑是近年來(lái)開發(fā)用于治療痤瘡的新興藥物，包括親水性凝膠型和親脂性泡沫型兩種[17-19]。親水性凝膠型對(duì)痤瘡丙酸桿菌的抑制率高達(dá)90.9%[19]。在一項(xiàng)交叉試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，對(duì)30例中重度成年痤瘡患者使用4%外用米諾環(huán)素泡沫制劑最大劑量4g/d，一日1次，連續(xù)用藥21d后血藥濃度峰值在1.1～1.5ng/ml范圍內(nèi)，0～24h平均藥時(shí)曲線下面積為20.7ng·h/ml，遠(yuǎn)低于單次口服1mg/kg緩釋型口服米諾環(huán)素血藥濃度峰值850ng/ml和0至無(wú)限大時(shí)間平均藥時(shí)曲線下面積15060.29 ng·h/ml，這些數(shù)據(jù)提示，在常規(guī)治療劑量下，人體對(duì)外用米諾環(huán)素泡沫制劑的吸收遠(yuǎn)低于口服米諾環(huán)素的700分之一，系統(tǒng)吸收及蓄積極少，安全性高。另一項(xiàng)開放性試驗(yàn)進(jìn)一步證明4%外用米諾環(huán)素泡沫制劑適用于年齡≥9歲的、以炎性皮損為主的、非結(jié)節(jié)性中重度痤瘡患者[21]。關(guān)于外用米諾環(huán)素制劑在妊娠患者中使用的相關(guān)數(shù)據(jù)不足以評(píng)估該藥物相關(guān)的胎兒缺陷、流產(chǎn)或早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，盡管該藥使用后吸收入血較少，但也存在通過(guò)胎盤屏障轉(zhuǎn)至胎兒體內(nèi)，使胎兒出現(xiàn)牙永久變色和/或骨生長(zhǎng)發(fā)育受抑制可能，因此妊娠期間慎用外用米諾環(huán)素制劑。另外，口服米諾環(huán)素存在乳汁排泄，外用米諾環(huán)素制劑不能排除該可能性，因此不推薦哺乳期女性使用該藥。9歲以下患兒和65歲以上患者外用米諾環(huán)素制劑的安全性暫無(wú)相關(guān)研究[22]。四項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)顯示予以痤瘡患者外用4%米諾環(huán)素制劑后并不出現(xiàn)光毒性反應(yīng)、光敏性反應(yīng)、皮膚刺激反應(yīng)和皮膚過(guò)敏反應(yīng)[23]。

本研究提示，外用米諾環(huán)素制劑的IGA治療成功率、炎性和非炎性皮損前后均數(shù)差值均高于賦形劑，藥物相關(guān)的TEAE、因TEAE而退出治療、皮膚剝脫、皮膚干燥、皮膚瘙癢、皮膚紅斑、皮膚色素沉著兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本次納入的文獻(xiàn)外用米諾環(huán)素制劑有兩種劑型和三種濃度，分別為4%米諾環(huán)素泡沫制劑、2%米諾環(huán)素凝膠制劑、1%米諾環(huán)素凝膠制劑，1%和2%米諾環(huán)素凝膠制劑與賦形劑比較時(shí)的治療炎性和非炎性皮損臨床效果不佳，這可能與米諾環(huán)素是親脂性藥物，較難溶于凝膠型制劑，因而影響藥物滲入局部皮脂腺發(fā)揮抑菌和抗炎作用相關(guān)，同時(shí)也與凝膠制劑中米諾環(huán)素濃度較低且臨床試驗(yàn)樣本量較少相關(guān)。

目前，臨床上治療痤瘡的常用外用抗生素以紅霉素和克林霉素兩大類為主，對(duì)輕中度痤瘡患者炎性皮損的改善有較好效果，對(duì)非炎性皮損的療效不顯著，患者局部耐受性好，將它們加入過(guò)氧化苯甲酰中可明顯降低過(guò)氧化苯甲酰的局部刺激性，這可能與它們的抗炎活性相關(guān)[24]。同時(shí)，外用紅霉素制劑和克林霉素制劑均為FDA批準(zhǔn)的妊娠B類藥物，可用于妊娠期的痤瘡女性[25]。但已有大量數(shù)據(jù)顯示隨著紅霉素耐藥發(fā)生率逐漸升高，外用紅霉素制劑治療痤瘡后有效性指標(biāo)炎性皮損改善百分比由最初的40%～60%降至20%，近年來(lái)其使用已逐漸減少[26]。另一項(xiàng)Meta分析結(jié)果提示外用克林霉素制劑治療痤瘡患者12周后，患者炎性皮損改善百分比為46%，但外用克林霉素制劑系統(tǒng)吸收最高可達(dá)10%，曾有報(bào)道2例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)偽膜性腸炎，為艱難核梭菌迅速繁殖所致，因此該類制劑慎用于既往有抗生素相關(guān)腸炎病史的患者[27-28]。本研究所納入的試驗(yàn)顯示，外用米諾環(huán)素制劑在中重度痤瘡患者中使用12周后，能改善43.0%～58.5%的炎性皮損，明顯優(yōu)于外用紅霉素制劑，與外用克林霉素制劑療效相當(dāng)甚至更好，同時(shí)也能改善部分非炎性皮損，暫無(wú)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道[17-19]。

本研究存在以下幾點(diǎn)局限性：由于納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)目有限，暫時(shí)無(wú)法進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，因此結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚;納入的文獻(xiàn)語(yǔ)言限定為中英文兩種，其他語(yǔ)言類的數(shù)據(jù)資料來(lái)源可能受限;大部分文獻(xiàn)未提及具體的隨機(jī)方法及分配隱藏及是否對(duì)結(jié)果評(píng)估者采用盲法，故納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高;本研究各項(xiàng)試驗(yàn)予以的外用米諾環(huán)素制劑的劑型和濃度不同也可能導(dǎo)致一定程度的臨床異質(zhì)性;數(shù)個(gè)研究的標(biāo)準(zhǔn)差存在缺失，故借用其他類似研究的標(biāo)準(zhǔn)差，這可能造成較大的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性;本研究各項(xiàng)試驗(yàn)均以美國(guó)地區(qū)的痤瘡人群為研究對(duì)象，人群較為局限，因此未來(lái)仍需對(duì)該藥用于其他人群的使用療效和安全性進(jìn)行研究;本研究納入的所有RCT均為外用米諾環(huán)素制劑與賦形劑對(duì)中重度痤瘡治療效果和安全性的比較，未來(lái)仍需更多關(guān)于外用米諾環(huán)素制劑與其他常用痤瘡?fù)庥盟幵诏熜Ш桶踩缘确矫娴闹苯訉?duì)比研究;另外，由于近年來(lái)抗生素的耐藥問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)峻，因此外用抗生素應(yīng)避免單獨(dú)、長(zhǎng)期使用，應(yīng)與針對(duì)其他作用機(jī)制的藥物聯(lián)合治療，未來(lái)仍需進(jìn)一步觀察外用米諾環(huán)素制劑是否會(huì)加重細(xì)菌耐藥性等相關(guān)問(wèn)題。

4? 結(jié)論

綜上所述，可認(rèn)為外用米諾環(huán)素制劑將成為治療中重度痤瘡患者的重要外用藥之一，未來(lái)仍需更多關(guān)于外用米諾環(huán)素制劑治療中重度痤瘡的嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范、高質(zhì)量、大型且針對(duì)不同人群的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，得出更為可靠的研究結(jié)果從而指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Ghodsi S，Orawa H，Zouboulis C.Prevalence，severity， and severity risk factors of acne in high school pupils： a community-based study[J].J Invest Dermatol，2009，129（9）：2136-2141.

[2]Karciauskiene J，Valiukeviciene S，Gollnick H，et al.The prevalence and risk factors of adolescent acne among schoolchildren in Lithuania： a cross-sectional study[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2014，28（6）：733-740.

[3]Bhate K，Williams H.Epidemiology of acne vulgaris[J].Br J Dermatol，2013，168（3）：474-485.

[4]Thiboutot D，Dréno B，Abanmi A，et al.Practical management of acne for clinicians： An international consensus from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne[J].J Am Acad Dermatol，2018，78（2 Suppl 1）：S1-S23.

[5]Bickers D，Lim H，Margolis D，et al.The burden of skin diseases： 2004 a joint project of the American Academy of Dermatology Association and the Society for Investigative Dermatology[J].J Am Acad Dermatol，2006，55（3）：490-500.

[6]Silverberg J，Silverberg N.Epidemiology and extracutaneous comorbidities of severe acne in adolescence： a U.S. population-based study[J].Br J Dermatol，2014，170（5）：1136-1142.

[7]葉楠，姜昱，雷立清，等.痤瘡患者生活質(zhì)量調(diào)查分析[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2011，20（8）：1307-1308.

[8]Zaenglein A，Pathy A，Schlosser B，et al.Guidelines of care for the management of acne vulgaris[J].J Am Acad Dermatol，2016，74（5）：945-973.

[9]Thiboutot D，Gollnick H，Bettoli V，et al.New insights into the management of acne： an update from the global alliance to improve outcomes in acne group[J].J Am Acad Dermatol，2009，60（5 Suppl）：S1-S50.

[10]Celerier P，Litoux P，Dreno B.In vitro modulation of epidermal inflammatory cytokines （IL-1 alpha， IL-6， TNF alpha） by minocycline[J].Arch Dermatol Res，1996，288（7）：411-414.

[11]Eady E，Cove J，Holland K，et al.Superior antibacterial action and reduced incidence of bacterial resistance in minocycline compared to tetracycline-treated acne patients[J].Br J Dermatol，1990，122（2）：233-244.

[12]Ochsendorf F. Minocycline in acne vulgaris[J].Am J Clin Dermatol，2010，11（5）：327-341.

[13]Adler BL，Kornmehl H，Armstrong AW.Antibiotic resistance in acne treatment[J].JAMA Dermatol，2017，153（8）：810-811.

[14]Giannopoulos L，Papaparaskevas J，Refene E，et al.MLST typing of antimicrobial-resistant propionibacterium acnes isolates from patients with moderate to severe acne vulgaris[J]. Anaerobe，2015，31（1）：50-54.

[15]Shemer A，Shiri J，Mashiah J.Topical minocycline foam for moderate to severe acne vulgaris： Phase 2 randomized double-blind， vehicle-controlled study results[J].J Am Acad Dermatol，2016，6（74）：1251-1252.

[16]Raoof TJ，Hooper D，Moore A.Efficacy and safety of a novel topical minocycline foam for the treatment of moderate to severe acne vulgaris： A phase 3 study[J].J Am Acad Dermatol，2019，4（82）：832-837.

[17]Gold LS，Dhawan S，Weiss J.A novel topical minocycline foam for the treatment of moderate-to-severe acne vulgaris： Results of 2 randomized， double-blind， phase 3 studies[J].J Am Acad Dermatol，2019，1（80）：168-177.

[18]Alexis A，Del RJ，Desai SR，et al.BPX-01 minocycline topical gel shows promise for the treatment of moderate-to-severe inflammatory acne vulgaris[J].J Clin Aesthet Dermatol，2018，11（11）：25-35.

[19]Asadi A，Abdi M，Kouhsari E.Minocycline，focused on mechanisms of resistance， antibacterial activity， and clinical effectiveness; Back to Future[J].J Glob Antimicrob Re，2020，22（1）：1-44.

[20]Jones TM， Ellman H，Devries T.Pharmacokinetic comparison of once-daily topical minocycline foam 4% vs oral minocycline for moderate-to-severe acne[J].J Drugs Dermatol，2017，16（10）：1022-1028.

[21]US FDA.Highlights of prescribing information[EB/OL].[2019-10-01]. https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/212379s000lbl.pdf

[22]Dosik J，Stuart H，Iain E.Topical minocycline foam 4%： Results of four phase 1 studies evaluating the potential for phototoxicity， photoallergy，sensitization， and cumulative irritation[J].J Immunotoxicol，

2019，1（16）：133-139.

[23]Bartlett KB，Davis SA，F(xiàn)eldman SR.Tolerability of topical antimicrobials in treatment of acne vulgaris[J].J Drugs Dermatol，2014，13（6）：658-662.

[24]Rothman KF，Pochi PE.Use of oral and topical agents for acne in pregnancy[J].J Am Acad Dermatol，1988，19（3）：431-442.

[25]Simonart T，Dramaix M.Treatment of acne with topical antibiotics： lessons from clinical studies[J].Br J? Dermatol，2005，153（2）：395-403.

[26]Seidler EM，Kimball AB.Meta-analysis comparing efficacy of benzoyl peroxide， clindamycin， benzoyl peroxide with salicylic acid， and combination benzoyl peroxide/clindamycin in acne[J].J Am Acad Dermatol，2010，63（1）：52-62.

[27]Milstone EB，Mcdonald AJ，Scholhamer CJ.Pseudomembranous colitis after topical application of clindamycin[J].Arch Dermatol，1981，117（3）：154-155.

[收稿日期]2020-06-01

本文引用格式：彭鷹，宦靜，劉毅.外用米諾環(huán)素制劑治療中重度痤瘡有效性和安全性的Meta分析[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2020，30（4）：29-35.