王斌冰 毛雷婧 羅獻偉 陳霞 唐繼海

安徽省疾病預防控制中心免疫預防科（合肥230601）

流行性腦脊髓膜炎（流腦）是由腦膜炎奈瑟菌（neisseria meningitidis，Nm）引起的一種急性呼吸道傳染病，具有發(fā)病急、進展快、傳染性強、隱性感染率高和病死率高等特點［1］。Nm分為12個血清群，主要的致病菌群為A、B、C、X、W 和Y 群Nm［2-3］，其中A、B、C 型導致的病例占90%［4］。

歷史上安徽省流腦流行菌群以A 群為主，2003年9月起，安徽省多市發(fā)生C 群流腦病例聚集性疫情，流行菌群由A 群變遷為C 群［5］。由于5 周歲以下尤其6月齡～2 周歲的嬰幼兒流腦發(fā)病率最高［6］，2010年開始，安徽省調整了流腦疫苗基礎免疫策略，先于全國將A 群C 群腦膜炎球菌多糖結合疫苗納入6月齡～2 周歲兒童免疫規(guī)劃，以控制該人群A 群、C 群Nm 病例發(fā)生。既往研究針對全人群進行流腦流行特征分析，尚缺乏對新納入的免疫策略覆蓋人群發(fā)病變化趨勢的分析和免疫接種后人群抗體水平的基礎數據。本文分析了流腦疫苗基礎免疫策略調整前后安徽省2004-2019年0 ～2 歲兒童流行性腦脊髓膜炎流行特征，了解免疫策略覆蓋人群流腦發(fā)病變化、流行菌株變遷趨勢和人群抗體水平狀況，為了解流腦疫苗接種效果和制定流腦預防控制策略提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源流腦發(fā)病資料和人口資料均來源于2004-2019年中國疾病預防控制信息系統(tǒng)和流腦監(jiān)測報告信息管理系統(tǒng)。

1.2 流腦病例定義疑似病例、臨床診斷病例和實驗室確診病例定義來源于《流行性腦脊髓膜炎診斷標準（WS295-2008）》和《全國流行性腦脊髓膜炎監(jiān)測方案》。

1.3 流腦病例實驗室檢測根據《流行性腦脊髓膜炎診斷標準（WS295-2008）》，采集流腦病例血液、腦脊液標本進行實驗室診斷，標本采集在發(fā)現(xiàn)疑似流腦病例時，由醫(yī)療機構盡快采集患者腦脊液、血液標本，腦脊液要求采集1 mL，血液要求采集4 mL，用于病原培養(yǎng)分離、抗體和核酸檢測。

1.4 人群抗體水平檢測2007-2008年，選取安徽省合肥市蜀山區(qū)、肥東縣，淮南市謝家集區(qū)、潘集區(qū)部分預防接種門診常規(guī)接種的0 ～2 歲兒童；2016-2017年，選取六安市霍邱縣部分預防接種門診的3 歲兒童，在流腦疫苗加強免疫之前開展人群流腦抗體水平調查。每名兒童均采集靜脈血標本2 ～3 mL，血標本分離血清后于-20 ℃保存待檢。由安徽省疾病預防控制中心采用血清殺菌力試驗（serum bacterialcid assay，SBA）檢測Nm 血清功能性殺菌抗體（rSBA），陽性判斷標準為rSBA≥1∶8，A群、C 群Nm 試驗用靶菌和質控參比血清由中國疾病預防控制中心傳染病預防控制所提供。

1.5 統(tǒng)計學方法采用Excel 2013 軟件和SPSS 22軟件對數據進行統(tǒng)計及描述性分析。計數資料用例（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 發(fā)病情況2004-2019年安徽省共報告0 ～2歲兒童流行性腦脊髓膜炎病例124 例，年平均發(fā)病率0.33/10 萬，發(fā)病率最高年份為2007年1.02/10萬。124 例0 ～2 歲兒童流腦病例中，死亡37 例，年平均死亡率0.10/10 萬，病死率29.84%。其中，2004-2008年0 ～2 歲兒童發(fā)病處于較高水平，為流腦高發(fā)階段，共報告發(fā)病100 例，年平均發(fā)病率0.9/10 萬；2009-2012年，流腦發(fā)病呈現(xiàn)下降趨勢，為流腦下降階段，共報告發(fā)病19 例，年平均發(fā)病率0.20/10 萬；2013-2019年，流腦發(fā)病處于較低水平，為低發(fā)階段，共報告發(fā)病5 例，年平均發(fā)病率0.03/10 萬。見圖1。

圖1 2004-2019年安徽省0 ～2 歲兒童流腦發(fā)病數和發(fā)病率Fig.1 Incidence rate and case number of meningococcal meningitis among children aged 0 ～2 years in Anhui，2004-2019

2.2 地區(qū)分布2004-2019年安徽省16 個市均有0 ～2 歲兒童流腦病例報告，年平均報告發(fā)病率居前3 位的市為合肥市（1.51/10 萬）、蚌埠市（0.4/10萬）、黃山市（0.39/10 萬）。2004-2008年流腦高發(fā)階段各市均有發(fā)病，中部地區(qū)發(fā)病率較高，且包含全省發(fā)病率前3 位城市合肥市、淮南市、蚌埠市，其中又以合肥市（4.6/10 萬）顯著高于其他城市；2009-2012年流腦下降階段，南部地區(qū)發(fā)病占比升高，全省16 個市中，13 個市發(fā)病率較上階段下降，南部地區(qū)的銅陵市、黃山市發(fā)病率較上階段增高，全省發(fā)病率以黃山市（1.05/10 萬）最高；2013-2019年為流腦低發(fā)階段，15 個市發(fā)病率降低，6 個市未報告病例，北部的阜陽市發(fā)病升高，病例主要分布于中部和北部區(qū)域。見圖2。

圖2 2004-2019年安徽省0 ～2 歲兒童流腦病例各市分布Fig.2 Distribution of meningococcal meningitis among children aged 0 ～2 years in Anhui，2004-2019

2.3 人群分布2004-2019年安徽省0 ～2 歲兒童流腦病例中，男72 例，女52 例，男女性別比為1.38∶1。報告病例均為散居兒童。各年齡組年平均發(fā)病率由高至低分別為＜1 歲組（0.39/10 萬）、2 歲組（0.34/10 萬）、1 歲組（0.25/10 萬）。隨年份推移，各年齡組均呈現(xiàn)報告病例數逐漸下降的趨勢。見圖3。各發(fā)病階段不同年齡組中，＜1 歲組發(fā)病率構成比變化較大，高發(fā)階段為0.36/10 萬、下降階段為0.58/10 萬、低發(fā)階段為0.6/10 萬。

圖3 2004-2019年安徽省0 ～2 歲兒童流腦病例各年齡組分年發(fā)病Fig.3 Annual distribution of meningococcal meningitis in different age groups among children aged 0 ～2 years in Anhui，2004-2019

2.4 流腦疫苗基礎免疫策略調整前后發(fā)病率變化安徽省自2010年起調整全省流腦疫苗基礎免疫策略，以2010年為界，比較調整前的2004-2009年和調整后的2010-2019年0 ～2 歲兒童流腦年平均發(fā)病率變化情況，2010-2019年發(fā)病率較2004-2009年明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=119.23，P＜0.001），基礎免疫策略調整前后各年齡組發(fā)病率均出現(xiàn)明顯下降，見表1。

表1 2004-2009年與2010-2019年0 ～2 歲兒童流腦病例各年齡組發(fā)病情況Tab.1 Incidence of meningococcal meningitis among children aged 0 ～2 years in different age groups in 2004-2009 and 2010-2019

2.5 流腦病例Nm 檢測2004-2019年，通過病原培養(yǎng)分離、抗體檢測和核酸檢測方法，安徽省124例0 ～2 歲兒童流腦病例中，8 例病例檢出Nm，4 例為C 群Nm，2 例為A 群Nm，2 例為B 群Nm。全省各市、分年齡、分年份Nm 檢出情況見表2。

表2 2004-2019年安徽省0 ～2 歲兒童流腦病例Nm 檢出情況Tab.2 Detection of neisseria meningitidis among children aged 0 ～2 years in Anhui，2004-2019

2.6 0 ～3歲兒童人群抗體水平調查2007-2008年，安徽省分別采集106 份、217 份0 ～2 歲兒童的血清標本進行A 群、C 群Nm 抗體檢測，A 群Nm 抗體陽性率52.83%（56/106），C 群Nm 抗體陽性率50.23%（107/213），人群A 群、C 群Nm 抗體陽性率差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 0.190 8，P= 0.662）。其中，＜1歲組、1 歲組、2 歲組A 群Nm 抗體陽性率差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 1.0426，P= 0.594）；＜1 歲組、1 歲組、2 歲組C 群Nm 抗體陽性率差異有統(tǒng)計學意義（χ2= 23.299 5，P= 0.001），C 群Nm 抗體水平隨年齡增長呈現(xiàn)下降趨勢。見表3。2016-2017年，安徽省采集69份3歲兒童血清標本進行A群、C群Nm抗體檢測，A 群Nm 抗體總體陽性率84.06%（58/69）、C 群Nm 抗體總體陽性率47.83%（33/69），3 歲兒童A 群抗體陽性率顯著高于C 群（χ2= 20.166 0，P=0.001）。

表3 2007-2008年安徽省0 ～2 歲兒童人群A 群和C 群Nm 抗體陽性率Tab.3 Positive rate of serogroup A and serogroup C antibodies among children aged 0 ～2 years children in Anhui，2007-2008

3 討論

安徽省歷史上屬于流腦高發(fā)地區(qū)，出現(xiàn)過3 次流腦病例大流行［7］，自20 世紀80年代采用以接種A 群流腦疫苗為主的綜合措施后，全省流腦發(fā)病水平大幅度下降，1991年起，流腦發(fā)病率維持在1/10萬以下［5］。2004年開始，安徽省流腦發(fā)病回升，流腦發(fā)病數和死亡病例數均位居全國前列，成為全國流腦預防控制的重點地區(qū)［8］，流腦防控成為安徽省免疫規(guī)劃疫苗可預防傳染病防控工作重點。

流腦以6月齡～2周歲的嬰幼兒發(fā)病率最高［7］，2004-2019年，安徽省0 ～2 歲兒童流腦病例年平均發(fā)病率均高于同期安徽省全人群流腦年平均發(fā)病率、年平均病死率［9］，分析原因，考慮為6月齡～2 周歲兒童由于自身免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟，隨著胎傳抗體的降低，容易出現(xiàn)病原體感染［10］所致。2004年流腦出現(xiàn)發(fā)病回升，流行菌群由A 群變遷為C 群［5］后，為應對6月齡～2 周歲兒童增加的發(fā)病風險，安徽省2010年起調整了流腦基礎免疫策略，將A 群C 群腦膜炎球菌多糖結合疫苗納入免疫規(guī)劃。

分析2004-2019年全省0 ～2 歲人群流腦流行特征發(fā)現(xiàn)，流腦發(fā)病呈現(xiàn)持續(xù)變化趨勢，在總體發(fā)病特點方面，安徽省0 ～2 歲兒童流腦發(fā)病經歷了2004-2008年高發(fā)階段、2009-2012年下降階段、2013-2019年的低發(fā)階段，病例檢出Nm 以C 群最多，與全人群流腦發(fā)病率變化和菌群變遷趨勢一致［9］。安徽省流腦全人群發(fā)病于2008年后開始下降，考慮與該時期流腦加強免疫策略調整存在關聯(lián)：2008年起，安徽省按全國統(tǒng)一安排，在流腦加強免疫策略中增加了C 群流腦疫苗組分，采用A群C 群腦膜炎球菌多糖疫苗對3 周歲組、6 周歲組兒童進行加強免疫，對降低該時期全省的流腦發(fā)病起到積極作用［11］。0 ～2 歲兒童流腦發(fā)病率從2004-2008年高發(fā)階段到2009-2012年下降階段的明顯下降，考慮受到該時期全人群流腦發(fā)病率大幅降低和A 群、C 群流腦流行水平下降趨勢影響。

比較流腦的高發(fā)階段、下降階段和低發(fā)階段，流腦的流行特征也呈現(xiàn)變化趨勢。地區(qū)分布方面，高發(fā)階段以中部地區(qū)發(fā)病率最高，其中該地區(qū)合肥市發(fā)病率為全省最高；至下降階段，南部地區(qū)發(fā)病占比升高，南部地區(qū)的黃山市發(fā)病率超過合肥市；至低發(fā)階段，病例出現(xiàn)于中部和北部地區(qū)，合肥市未再出現(xiàn)病例，0 ～2 歲人群流腦發(fā)病呈現(xiàn)由中部地區(qū)高發(fā)逐漸向周邊地區(qū)擴散、整體下降態(tài)勢。人群分布方面，按照各階段時序，＜1 歲組病例構成比出現(xiàn)升高的態(tài)勢，考慮與2010年以后A 群C 群腦膜炎球菌多糖結合疫苗免疫程序更多覆蓋1 周歲以上人群存在一定關聯(lián)；致病菌群變遷方面，病例檢出Nm 分群在高發(fā)階段和下降階段以C 群最多、A 群次之，說明該時期需要對兒童進行針對性的A 群、C 群流腦疫苗基礎免疫，此時安徽省的流腦基礎免疫程序調整符合流腦控制的需求。在低發(fā)階段全省僅檢出B 群Nm，考慮與該時期A 群C 群腦膜炎球菌多糖結合疫苗免疫程序背景以及前兩階段人群A 群、C 群Nm 為主要致病菌群和現(xiàn)階段人群缺乏B 群Nm 特異性免疫力有關。

比較2010年流腦基礎免疫策略調整前后全省0 ～2歲兒童流腦發(fā)病特征的變化，可以發(fā)現(xiàn)，2010-2019年流腦年平均發(fā)病率較2004-2009年出現(xiàn)明顯下降，各年齡組都出現(xiàn)下降趨勢；流腦基礎免疫策略調整前檢出致病Nm 為A 群和C 群，調整后檢出致病Nm 均為B 群。基礎免疫調整前后發(fā)病率的下降和優(yōu)勢致病菌群的變化，顯示該調整具有一定的積極效果。

2007-2008年安徽省0 ～2 歲兒童人群流腦抗體水平調查顯示，各年齡組A 群、C 群流腦抗體陽性率均偏低，結果與同期江蘇省部分地區(qū)觀察結果類似［12］，＜1 歲組兒童A 群、C 群Nm 抗體陽性率均高于50%，考慮來自胎傳抗體影響，隨著年齡增加，2 歲組A 群Nm 抗體陽性率未發(fā)生明顯變化，而2 歲組C 群Nm 抗體水平進一步降低。該時期安徽省6月齡～2 歲兒童接種A 群腦膜炎球菌多糖疫苗，提示該疫苗存在接種后陽性率偏低的現(xiàn)象，但在嬰幼兒期具有持續(xù)保護效果，而嬰幼兒缺乏C 群流腦疫苗組分的接種，1 歲之后C 群Nm 感染風險明顯增加，采用含C 群成分流腦疫苗進行基礎免疫具有重要意義。

既往研究顯示，6 ～23月齡嬰兒接種2 劑A 群C 群腦膜炎球菌多糖結合疫苗后，A 群、C 群Nm 抗體陽性率均達95% 以上［13-14］，但是2016-2017年安徽省3 歲兒童流腦抗體水平調查顯示，兒童在6月齡、7月齡初次免疫A 群C 群腦膜炎球菌多糖結合疫苗后，至3 周歲抗體水平出現(xiàn)下降，A 群抗體陽性率仍維持80%以上的較高水平，而C 群抗體水平較A 群下降更為顯著，抗體水平調查結果提示及時進行流腦疫苗的加強免疫十分重要。

2004-2019年期間，對免疫策略覆蓋人群針對性的病例監(jiān)測和人群抗體水平調查顯示，安徽省流腦基礎免疫策略的調整具有針對性和積極效果，但是需要及時加強免疫以維持免疫效果，而流腦發(fā)病進入低發(fā)階段以來，安徽省0 ～2 歲兒童Nm 陽性病例均為B 群，近年來國內也報道，B 群Nm 病例出現(xiàn)顯著增加［15］，目前國內尚無B 群流腦的針對性疫苗，同時近年來安徽省其他年齡組病例檢出W135 群病例［16-18］，安徽省流腦菌群構成趨向多元化［9］，當前0 ～2 歲兒童面臨流腦發(fā)病風險增加的可能性，安徽省流腦防控面臨挑戰(zhàn)。根據當前流腦發(fā)病形勢，需要進一步加強0 ～2 歲兒童的綜合流腦防控措施：要保持高水平的流腦疫苗基礎免疫接種率，同時及時進行加強免疫接種，進一步降低流腦的發(fā)??；0 ～2 歲兒童流腦病例的病死率較高，在流腦低發(fā)的態(tài)勢下，更要提高醫(yī)療機構診斷意識和救治水平，避免因救治不及時導致的死亡病例增加［19］；要繼續(xù)加強流腦病例的報告和監(jiān)測，開展健康人群帶菌監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)菌群變遷趨勢，充分評價免疫策略實施效果，合理調整免疫策略。