林曉燕 曾蕓珠 林雪瓊

1.廣東省汕頭市澄海區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東汕頭 515000；2.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院病理科，廣東汕頭 515000；3.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東汕頭 515000

肺癌有高發(fā)病率，高死亡率等特點(diǎn)，發(fā)病原因錯(cuò)綜復(fù)雜。目前對(duì)此疾病診斷主要依靠影像學(xué)、組織細(xì)胞學(xué)等檢查[1-2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺癌五年生存率是15%左右，因此及早診斷，治療能提高患者的生存率[3]。而肺癌早期難發(fā)現(xiàn)，確診為時(shí)已晚，病死率較高[4]。隨著技術(shù)發(fā)展和研究深入，因其費(fèi)用低、檢測(cè)周期短、創(chuàng)傷小，腫瘤標(biāo)志物（tumor marker，TM)檢測(cè)被廣泛應(yīng)用。一些微灶腫瘤，只能運(yùn)用TM檢測(cè)技術(shù)，才能早發(fā)現(xiàn)。而單項(xiàng)檢測(cè)篩查肺癌已無(wú)法滿足臨床需求，檢測(cè)多種TM可提高診斷的檢出率和準(zhǔn)確性[5]。本研究主要針對(duì)糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖 類 抗 原 199（carbohydrate antigen 199，CA199）、糖 類 抗 原 72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）和細(xì)胞角蛋白19片段（serum cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）、鱗癌相關(guān)抗原（squamous cell carcinoma associated antigen，SCC）、胃泌素釋放肽前體（pro-gastrinreleasing peptide，ProGRP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行探究，以期為臨床肺癌檢測(cè)指標(biāo)的選擇提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年12月至2020年9月于汕頭市澄海區(qū)人民醫(yī)院確診的肺癌患者94例為肺癌組，其中男76例，女18例，年齡49～92歲，平均（70.12±9.60）歲。選取同期良性肺部病變的患者60例為良性肺病組，其中男45例，女15例；年齡34～92歲，平均（70.33±10.54）歲，其中肺炎7例，慢性阻塞性肺疾?。–OPD）52例，肺氣腫1例。選取同期健康體檢者70例為健康組，其中男40例，女30例，年齡25～75歲，平均（46.69±13.78）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：肺癌組患者入組前未經(jīng)放化療，無(wú)合并其他類型腫瘤，無(wú)多個(gè)原發(fā)病灶或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。三組研究對(duì)象性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)患者知情同意，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。良性肺病組無(wú)合并其他疾病。

1.2 檢測(cè)方法

三組均采集晨起空腹靜脈血5 ml，靜置30 min待血液凝固后離心，分離出血清待測(cè)。選用羅氏COBASE601發(fā)光化學(xué)免疫分析儀及其配套試劑盒，用電化學(xué)發(fā)光法對(duì)CYFRA21-1、SCC、CA72-4、Pro GRP、NSE和CEA進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)試劑盒及校正品質(zhì)控品均購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司。用美國(guó)西門子ADVIA Centaur XP儀器及其配套試劑，用直接化學(xué)發(fā)光法對(duì)CA125、CA199進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)試劑盒及校正品購(gòu)自美國(guó)西門子醫(yī)學(xué)診斷股份有限公司。所有操作過(guò)程均嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

比較三組各項(xiàng)TM水平；分析各項(xiàng)TM單獨(dú)與聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌的診斷價(jià)值。各項(xiàng)指標(biāo)參考范圍：CA125為 0～ 30.2 U/ml；CA199為 0～ 37.0 U/ml；CYFRA21-1為 0～ 3.300 ng/ml；SCC 為 0～ 2.7 ng/ml；CA72-4為 0～ 6.9 U/ml；Pro GRP 為 0～ 65.7 pg/ml；NSE為0～ 16.3 ng/ml；CEA 為0～5.2 ng/ml。若測(cè)定值超出以上參考范圍，則可將其判定為陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料均呈偏非正態(tài)分布，則用中位數(shù)，四分位間距（P25，P75）表示。多組間兩兩比較采用非參數(shù)獨(dú)立樣本Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析各項(xiàng)TM單獨(dú)與聯(lián)合檢測(cè)肺癌的靈敏度和特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組各項(xiàng)TM測(cè)定結(jié)果比較

肺 癌 組 CA125、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE和CEA水平均高于良性肺疾病組與健康組（P＜0.05）；良性肺疾病組與健康組CA125、CA199、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE 和 CEA比較，均高于健康組（P＜0.05）。肺癌組CA199，CA72-4與良性肺病組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1～2。

表1 三組組各項(xiàng)TM測(cè)定結(jié)果比較

表2 不同組別各項(xiàng)TM水平比較

2.2 三組八項(xiàng)TM檢測(cè)陽(yáng)性率比較

肺癌組八項(xiàng)血清TM陽(yáng)性檢出率明顯高于健康組和良性肺病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 各組單項(xiàng)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性率比較[n（%）]

2.3 各種TM單獨(dú)與聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌的診斷價(jià)值以及敏感度、特異度情況比較

ROC曲線分析顯示，八項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)診斷肺癌的AUC最大，為0.959，高于八項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)。CYFRA21-1單獨(dú)檢測(cè)，AUC最大，為0.912；CA72-4單獨(dú)檢測(cè)的AUC最小，為0.614。八項(xiàng)血清TM聯(lián)合診斷的靈敏度和特異度高于單項(xiàng)檢測(cè)。單項(xiàng)檢測(cè)CYFRA21-1的靈敏度最高。CA72-4靈敏度最低。見圖1和表4。

表4 Youden指數(shù)最大時(shí)八項(xiàng)指標(biāo)和聯(lián)合檢測(cè)肺癌ROC曲線相關(guān)參數(shù)

圖1 單一指標(biāo)及聯(lián)合八項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)肺癌的ROC曲線

3 討論

近年來(lái)，肺癌患者病死率持續(xù)高位，早發(fā)現(xiàn)早診斷已是重中之重[6]。正常情況下，TM含量極少，腫瘤發(fā)生時(shí)含量增大。TM已成關(guān)鍵的臨床參考指標(biāo)。從多種TM中篩查出靈敏度高的標(biāo)志物和組合，實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化，正是當(dāng)前腫瘤研究的重心所在[7]。

研究顯示，肺癌患者體內(nèi)CA125濃度會(huì)明顯升高[8]。據(jù)悉，肺癌中CEA的陽(yáng)性率為40%～80%，CEA在肺癌中表達(dá)較高[9-10]。因其廣譜性，CEA與其他TM常被聯(lián)合檢測(cè)以提高肺癌的診斷率。CA125是卵巢癌標(biāo)記物，敏感性高。臨床實(shí)踐證實(shí)，肺癌患者CA125水平也有所升高，可作為肺癌的TM[11]。CA125在肺癌的早期診斷、鑒別、愈后等觀察上有很高的診斷價(jià)值[12]。CA199于多種器官上皮細(xì)胞表達(dá)，在多種腫瘤疾病診斷中均有應(yīng)用[13].CYFRA21-1是肺癌較敏感的TM，尤其對(duì)肺鱗癌的特異度更高[14]。當(dāng)癌細(xì)胞降解時(shí)，角蛋白可釋放大量的CYFRA21-1進(jìn)入血液循環(huán)[15]，有報(bào)道稱，肺癌分期越高，CYFRA21-1水平越高[16]。有研究表明，SCC的檢測(cè)可提示肺癌復(fù)發(fā)、治療后殘余和治療反應(yīng)[17]。癌癥不斷發(fā)展，SCC水平含量將逐漸上升[18]。據(jù)悉，CA72-4存在于50%的乳腺組織和85%～95%的結(jié)腸、胰腺、胃、肺及卵巢的腫瘤中。有報(bào)道稱ProGRP對(duì)肺癌檢測(cè)具有較好的靈敏度、特異性。ProGRP濃度越高，提示患者病情越嚴(yán)重[19]。NSE存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。肺癌屬神經(jīng)內(nèi)分泌起源腫瘤，發(fā)生惡性病變時(shí)，NSE異常表達(dá)，可將其作為臨床診斷肺癌的重要TM之一。

本研究結(jié)果顯示，肺癌組CA125、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE和CEA水平均高于良性肺疾病組與健康組（P＜0.05）；良性肺疾病組與健康組 CA125、CA199、CYFRA21-1、SCC、Pro GRP、NSE和CEA比較，均高于健康組（P＜0.05）；肺癌組CA199，CA72-4與良性肺疾病組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。肺癌組八項(xiàng)血清TM陽(yáng)性檢出率明顯高于健康組和良性肺病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步證實(shí)血清CA125、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE和CEA均為肺癌診斷的良好指標(biāo)，通過(guò)檢測(cè)此幾種指標(biāo)，能夠診斷出大部分肺癌患者，與王玲[20]研究結(jié)果類似。ROC曲線分析顯示，八項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)診斷肺癌的曲線下面積（AUC）最大。且聯(lián)合診斷的靈敏度和特異度高于各單項(xiàng)檢測(cè)。CYFRA21-1單獨(dú)檢測(cè)，靈敏度最高，AUC最大；CA72-4單獨(dú)檢測(cè)的靈敏度最低，AUC最小。以上表明聯(lián)合檢測(cè)不失為一種提高肺癌診斷效能的有效方法，能減少漏診，可為臨床診治肺癌提供可靠的數(shù)據(jù)參考。亦表明CYFRA21-1是診斷肺癌的最佳指標(biāo)，CA72-4對(duì)肺癌的診斷價(jià)值不高。但本研究依然存在明顯的局限性，作為單中心、回顧性研究，入組樣本量的不足，可能導(dǎo)致結(jié)果可能存在偏倚。全部八項(xiàng)TM的檢測(cè)，實(shí)際上會(huì)增大患者的檢測(cè)費(fèi)用，提高的靈敏度及特異性有限，綜合考慮性價(jià)比，可選擇其中較良好的指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。

綜上所述，聯(lián)合檢測(cè)多種血清TM水平對(duì)肺癌有重要意義。能有效防止漏診現(xiàn)象發(fā)生，對(duì)肺癌預(yù)測(cè)和相關(guān)治療方案的選擇具有一定的應(yīng)用價(jià)值。選擇其中較良好的指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，更有利于患者。