蒲榮玲 羅樹(shù)榮 陳 娟 陳江龍 葉肖容 陳麗華

廣東省云浮市人民醫(yī)院，廣東云浮 527300

呼吸暫停（AOP）是早產(chǎn)兒常見(jiàn)臨床表現(xiàn)之一。呼吸暫停引起的低氧血癥及心動(dòng)過(guò)緩可增加腦積水、腦室內(nèi)出血及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的危險(xiǎn)[1]。目前，國(guó)內(nèi)外已有大量關(guān)于枸櫞酸咖啡因與氨茶堿防治呼吸暫停的比較，研究證實(shí)咖啡因用于早產(chǎn)兒呼吸暫停治療中具有良好的臨床效果，且副作用相對(duì)較小，但是臨床上患兒選擇何種藥物劑量存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)學(xué)者比較了枸櫞酸咖啡因5 mg/kg與15 mg/kg在早產(chǎn)兒呼吸暫停中的應(yīng)用效果，結(jié)果表明：15 mg/kg枸櫞酸咖啡因用于早產(chǎn)兒呼吸暫停中獲得良好效果，但是該結(jié)果仍需驗(yàn)證。因此，本研究選擇2019年6月至2020年12月早產(chǎn)兒呼吸暫?；純?3例為研究對(duì)象，探討不同劑量枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒呼吸暫停中的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年6月至2020年12月早產(chǎn)兒呼吸暫?；純?3例為研究對(duì)象，所有患兒均給予咖啡因干預(yù)治療，根據(jù)患兒用藥劑量不同進(jìn)行分組，分為低劑量組、中劑量組與高劑量組。低劑量組31例，男16例，女15例，胎齡28～36周，平均（32.00±2.81）周；出生體重1563～1694 g，平均（1621.46±33.29）g；剖宮產(chǎn)12例，順產(chǎn)19例。中劑量組31例，男18例，女13例，胎齡26～35周，平均（31.50±2.77）周；出生體重1521～1699 g，平均（1628.63±34.14） g；剖宮產(chǎn)14例，順產(chǎn)17例。高劑量組31例，男14例，女17例，胎齡27～34周，平均（31.50±2.93）周；出生體重1521～1703 g，平均（1626.51±34.71） g；剖宮產(chǎn)13例，順產(chǎn)18例。本研究均獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬簽署知情同意書(shū)，三組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①已經(jīng)通過(guò)臨床檢查確診為呼吸暫停的患兒，滿足美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)對(duì)早產(chǎn)兒呼吸暫停診斷，患兒呼吸停止≥20 s或不足20 s，但合并有心動(dòng)過(guò)緩、明顯的低氧血癥或發(fā)紺[2]；②患兒臨床資料均完整；③患兒家長(zhǎng)均對(duì)本研究知情，且已經(jīng)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在遺傳代謝性疾病、原發(fā)性肺部疾病、阻塞性呼吸暫停、染色體異常、心血管畸形及發(fā)育異常的患兒。

1.3 方法

所有患兒均給予常規(guī)方法治療干預(yù)，包括：保暖、營(yíng)養(yǎng)支持干預(yù)、抗感染等，加強(qiáng)患兒生命體征監(jiān)測(cè)，對(duì)于可能出現(xiàn)的并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)防、干預(yù)。所有患兒均給予咖啡因治療干預(yù)，根據(jù)患兒用藥劑量不同分為低劑量組、中劑量組與高劑量組，藥物使用方法如下。低劑量組：首次用藥枸櫞酸咖啡因[成都苑東生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163401]20 mg/kg，24 h后每日維持量為5 mg/kg，在患兒呼吸暫停停止后7 d停止用藥。中劑量組：為患兒靜脈注射中劑量枸櫞酸咖啡因治療，首劑20 mg/kg，24 h后每日維持量為10 mg/kg，在患兒呼吸暫停停止后7 d停止用藥。高劑量組為患兒靜脈注射高劑量枸櫞酸咖啡因治療，首劑20 mg/kg，24 h后每日維持量為15 mg/kg，在呼吸暫停停止后7 d停止用藥，并隨訪3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

①治療效果。記錄三組呼吸暫停次數(shù)、機(jī)械通氣時(shí)間及給氧治療時(shí)間；②不良反應(yīng)發(fā)生情況?；純簳?huì)發(fā)生喂養(yǎng)困難、煩躁不安、心動(dòng)過(guò)速以及電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)，并對(duì)其進(jìn)行記錄；③臨床結(jié)局。記錄患兒死亡、支氣管肺發(fā)育不良或產(chǎn)生其他并發(fā)癥的情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)數(shù)資料采用 [n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，計(jì)量資料采用（）表示，三組間比較行F檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患兒治療效果比較

三組機(jī)械通氣時(shí)間、給氧治療時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；高劑量組呼吸暫停次數(shù)低于低劑量組和中劑量組（P＜0.05）；中劑量組呼吸暫停次數(shù)低于低劑量組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 三組患兒治療效果比較（）

表1 三組患兒治療效果比較（）

組別 n 呼吸暫停次數(shù)（次）機(jī)械通氣時(shí)間（d）給氧治療時(shí)間（d）低劑量組 31 18.58±1.52 7.84±0.71 20.59±6.79中劑量組 31 13.14±0.98 7.18±0.67 19.43±6.73高劑量組 31 11.51±0.89 7.43±0.69 19.89±6.78 F值 7.391 0.691 0.681 P值 0.000 0.423 0.426

2.2 三組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

低劑量組總不良反應(yīng)發(fā)生率為19.35%；中劑量組總不良反應(yīng)發(fā)生率為22.58%；高劑量組總不良反應(yīng)發(fā)生率為35.48%。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 三組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.3 三組患兒臨床結(jié)局比較

低劑量組死亡3例、支氣管肺發(fā)育不良6例、產(chǎn)生其他并發(fā)癥2例；中劑量組死亡1例、支氣管肺發(fā)育不良5例、產(chǎn)生其他并發(fā)癥1例；高劑量組死亡2例、支氣管肺發(fā)育不良6例、產(chǎn)生其他并發(fā)癥1例。中劑量組和高劑量組發(fā)生患兒死亡、支氣管肺發(fā)育不良或者產(chǎn)生其他并發(fā)癥的情況均少于低劑量組，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 三組患兒臨床結(jié)局比較[n（%）]

3 討論

國(guó)家全面開(kāi)放二胎政策，高齡產(chǎn)婦數(shù)量不斷增加，因此各種高危妊娠現(xiàn)象也隨之而來(lái)，新生兒科收治的危重患者明顯上升，而早產(chǎn)兒在其中占比很大。早產(chǎn)兒存活率隨著醫(yī)療救治水平的發(fā)展不斷提升，但是由于早產(chǎn)兒各器官臟器發(fā)育不成熟，容易并發(fā)呼吸暫停[3]。因此呼吸暫停（AOP）作為早產(chǎn)兒常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一，發(fā)病率較高，需要盡早進(jìn)行治療。根據(jù)報(bào)道，如早產(chǎn)兒的胎齡小于29周或者其出生體重小于1000 g發(fā)生AOP的概率較高；早產(chǎn)兒的胎齡處于30 ~ 32周發(fā)生AOP的概率為50%，而如果早產(chǎn)兒的胎齡處于34 ~ 35周發(fā)生AOP的概率為7%[4]。而呼吸暫停又會(huì)引起患兒低氧血癥及心動(dòng)過(guò)緩，從而增加腦積水、腦室內(nèi)出血及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的現(xiàn)象，不利于患兒的身體健康[5]。枸櫞酸咖啡因于2013年在國(guó)內(nèi)上市，在國(guó)際上枸櫞酸咖啡因被推薦為治療AOP 和AOP相關(guān)癥狀的首選藥物[6]。其主要原因在于甲基黃嘌呤類藥物作為咖啡因的主要成分，可以非特異性阻斷腺苷A1、A2a受體，從而釋放多巴胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿以及谷氨酸等相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)起到一定促進(jìn)作用，減少快速動(dòng)眼睡眠，進(jìn)而減少原發(fā)性呼吸暫停的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。除此以外，咖啡因能通過(guò)刺激延髓呼吸中樞，導(dǎo)致增加其對(duì)于二氧化碳的敏感性，從而進(jìn)一步提高患兒通氣量及呼吸頻率，并且能夠改善膈肌的運(yùn)動(dòng)功能，對(duì)膈肌產(chǎn)生的疲勞起到一定預(yù)防作用，從而改善患兒呼吸肌運(yùn)動(dòng)力，幫助患兒進(jìn)行呼吸[8]。但是目前枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒AOP的最佳劑量尚待確定[9-10]。

本研究中，三組機(jī)械通氣時(shí)間、給氧治療時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05）；高劑量組呼吸暫停次數(shù)低于低劑量組和中劑量組（P＜0.05）；中劑量組呼吸暫停次數(shù)低于低劑量組（P＜0.05）。提示高劑量的枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停效果較好，能降低呼吸暫停發(fā)生次數(shù)，利于患兒恢復(fù)。本研究中，低劑量組總不良反應(yīng)發(fā)生率為19.35%；中劑量組總不良反應(yīng)發(fā)生率為22.58%；高劑量組總不良反應(yīng)發(fā)生率為35.48%。三組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示提高枸櫞酸咖啡因的劑量并不會(huì)增加其對(duì)患兒的不良反應(yīng)，安全性較高。枸櫞酸咖啡因具有吸收好，相比其他甲基黃嘌呤類藥物具有較長(zhǎng)的半衰期、安全范圍大、無(wú)需血藥濃度監(jiān)測(cè)的特點(diǎn)，臨床上應(yīng)用較為廣泛[11-12]。其能夠顯著降低拔管的失敗率，并且在短期內(nèi)尤其對(duì)需要輔助通氣大于7 d的早產(chǎn)兒效果良好，同時(shí)可減少BPD發(fā)生率，降低ROP嚴(yán)重程度等[13]。并且患兒經(jīng)過(guò)治療后在若干年后運(yùn)動(dòng)功能以及視覺(jué)感知能力會(huì)具有明顯提升，促進(jìn)患兒的恢復(fù)[14-15]。本研究中，中劑量組和高劑量組發(fā)生患兒死亡、支氣管肺發(fā)育不良或者產(chǎn)生其他并發(fā)癥的情況均少于低劑量組，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示三種劑量的枸櫞酸咖啡因都能夠改善患兒病情，且高劑量下患兒恢復(fù)效果更佳，能獲得良好的治療預(yù)后。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因用于早產(chǎn)兒呼吸暫停中效果良好，且高劑量效果更佳，能獲得良好的臨床結(jié)局，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，臨床上應(yīng)根據(jù)患兒情況選擇合適劑量，提高患兒治療效果。