張文豐 趙月 董岳 李宗盛 馬越 畢德順

（青島大學(xué)數(shù)據(jù)科學(xué)與軟件工程學(xué)院，山東青島 266000）

1 概述

α-葡萄糖苷酶位于腸細(xì)胞刷狀緣表面膜中，是催化碳水化合物消化為葡萄糖的最后一步的關(guān)鍵酶[1]。這種酶在藥物研究界引起了特別的興趣，因為抑制其催化活性可以延緩葡萄糖從膳食復(fù)合碳水化合物中的釋放，并延遲葡萄糖的吸收，從而降低餐后血漿血糖水平并抑制餐后高血糖癥[2]。因此，α-葡萄糖苷酶抑制劑作為治療代謝紊亂的治療劑，如II 型非胰島素依賴型糖尿病、肥胖癥和高血糖癥，顯示出很高的前景[3]。傳統(tǒng)的實驗室研究尋找新型抑制劑講耗費大量的人力、物力、財力；而定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)可以顯著減少研究α-葡萄糖苷酶抑制劑活性所需的時間和資源[4-6]。QSAR 方法用于建立基于化合物分子結(jié)構(gòu)的線性或非線性數(shù)學(xué)模型，以預(yù)測未知化合物的物理化學(xué)性質(zhì)、毒性和生物活性[7]。α-葡萄糖苷酶抑制劑的生物活性可以表示為半抑制濃度(IC50)，即抑制細(xì)胞、酶、細(xì)胞受體或微生物50%所需的抑制劑濃度[8]。為了獲得更好的QSAR 模型，提出了基因表達(dá)式編程(GEP)[9]。GEP 算法是一種新穎的自適應(yīng)進(jìn)化算法，克服了遺傳算法和遺傳規(guī)劃的一些缺點。

表1 31 化合物的實驗值和預(yù)測值（HM、GEP）

2 實驗

2.1 數(shù)據(jù)集和描述符的選擇

數(shù)據(jù)3-[4- (苯磺胺基)苯甲?；鵠-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物取自現(xiàn)有文獻(xiàn)[10-11]并在表1 中給出。為了更好地分析，lg(IC50)值被用作因變量，如表1 所示。在GEP 方法步驟中，數(shù)據(jù)集被隨機劃分為由24 種化合物組成的訓(xùn)練集和由7 種化合物組成的測試集。訓(xùn)練集用于建立模型，測試集用于評估模型的預(yù)測能力。

QSAR 模型使用描述符來表示化合物的生化特性。在這種情況下，生成和計算尤為重要。分子描述符的計算步驟如下:首先，在ChemDraw 軟件中繪制31 個化合物的分子描述符。通過使用超混沌7.5[12]的AM1 方法[13]，2D 結(jié)構(gòu)達(dá)到能量最小值。優(yōu)化后的分子全部放入MOPAC 6.0 軟件中。最后。結(jié)果被導(dǎo)入CODESSA 軟件[14]以計算五類分子描述符:結(jié)構(gòu)、幾何、拓?fù)洹㈧o電和量子化學(xué)。

表2 選擇的分子描述符和他們的物理化學(xué)含義、系數(shù)、T-test.

2.2 HM 建立線性模型

使用MOPAC 軟件計算所有分子描述符后，使用逐步多元線性回歸程序生成模型，并使用CODESSA 軟件中的啟發(fā)式方法[15-17]選擇合適的描述符。在逐步多元回歸中，所有描述符都被視為變量。首先，產(chǎn)生一個沒有任何變量的方程。然后，將每個變量加入到方程中，由HM 建立新的回歸，并按它們的回歸系數(shù)排序。同時，保留了系數(shù)回歸的平方(R2)。最后，通過比較選擇最合適的線性回歸模型，等于選擇了最合適的描述子組合。此外，使用系數(shù)回歸的平方(R2)、交叉驗證系數(shù)回歸的平方(R2CV)、Ftest (F)和標(biāo)準(zhǔn)差(S2)來檢驗相關(guān)性。

2.3 GEP 建立非線性模型

本文[18]詳細(xì)描述了GEP 算法。首先，隨機創(chuàng)建一定數(shù)量的染色體作為初始群體，然后將所有染色體翻譯成相應(yīng)的表達(dá)樹(ETs)。接下來，根據(jù)預(yù)定義的適應(yīng)度函數(shù)來測量每個染色體的適應(yīng)度，以確定適應(yīng)度是否滿足終止標(biāo)準(zhǔn)(找到了期望質(zhì)量的解決方案或者完成了一定次數(shù)的迭代)。如果不滿足終止標(biāo)準(zhǔn)，則通過精英輪盤賭選擇方法保留合適的個體。根據(jù)一定的概率對選定的個體進(jìn)行遺傳操作，形成新的個體，包括變異、重組和轉(zhuǎn)座。終于，新一代誕生了。此外，個體的染色體由一個或多個基因組成，表示為固定大小的線性符號串。GEP 基因由頭部和尾部兩部分組成，該基因包含多個基因元件位?；蛟匚坏闹等∽訲 端集合和F 函數(shù)集合[19-20]。

3 結(jié)果和討論

3.1 HM 建模結(jié)果

通過CODESSA 軟件為每種化合物計算了487 個描述符。為了獲得與α-葡萄糖苷酶抑制劑的活性最相關(guān)的一組描述符，基于HM 建立了具有1 到9 個描述符數(shù)量的線性回歸模型。圖1 顯示了不同數(shù)量的描述符對R2、R2CV 和S2的影響。結(jié)果表明，隨著描述符數(shù)量的增加，R2和R2CV 逐漸升高，而S2則下降。 綜合考慮，選擇具有6 個描述符的模型作為預(yù)測α-葡萄糖苷酶抑制劑活性的最佳線性模型。 這些描述符的詳細(xì)信息在表2 中給出。

圖1 描述符個數(shù)與R2 等指標(biāo)關(guān)系

表3 HM 模型描述符的相關(guān)矩陣

此外，為了避免分子描述符的多重共線性，計算了描述符之間的相關(guān)系數(shù)，如表3 所示。結(jié)果表明，任意兩個描述符的相關(guān)系數(shù)均小于0.8，表明所有描述符都是獨立的。因此，所構(gòu)建的線性模型具有很強的統(tǒng)計可靠性。HM 模型的曲線如圖2 所示。線性模型公式如下：

圖2 測量值和HM 預(yù)測值

3.2 GEP 建模結(jié)果

將數(shù)據(jù)集分為24 個化合物的訓(xùn)練集和7 個化合物的測試集，然后使用實現(xiàn)GEP 算法的軟件自動問題求解程序(APS)構(gòu)建非線性模型。演變過程中使用的APS 軟件默認(rèn)參數(shù)。在第199代獲得了滿意的結(jié)果，訓(xùn)練集和測試集的相關(guān)系數(shù)分別為0.85和0.84，均方根誤差(RMSE)分別為0.38 和0.55。預(yù)測結(jié)果如圖3所示。訓(xùn)練集和測試集的擬合結(jié)果如圖4 和5 所示。此外，ETs解碼的非線性模型方程如下:

圖3 測量值和GEP 預(yù)測值

圖4 訓(xùn)練集實測值和GEP 預(yù)測值擬合曲線

圖5 測試集實測值和GEP 預(yù)測值擬合曲線

4 結(jié)論

在這項工作中，GEP 建立了一個定量非線性模型來預(yù)測α-葡萄糖苷酶IC50。與HM 建立的線性預(yù)測模型相比，GEP 建立的非線性模型具有更好的預(yù)測能力和穩(wěn)定性。因此，GEP 為解決更復(fù)雜的科技問題提供了新的方法。這為α-葡萄糖苷酶抑制劑的設(shè)計和合成的進(jìn)一步研究提供了指導(dǎo)。