石丹英 李 杏 韓蘊(yùn)麗 周 春

1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（廣西南寧 530000）；2.廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院（廣西桂林 541002）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種累及全身多系統(tǒng)、多器官的自身免疫性疾病。SLE 累及神經(jīng)系統(tǒng)則為神經(jīng)精神性狼瘡（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE）。根據(jù)1999 年美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)NPSLE 診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)19 種不同神經(jīng)精神癥狀之一，包括12 種中樞及7 種外周神經(jīng)精神癥狀，同時(shí)符合其他3 條SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除腫瘤、感染、尿毒癥腦病、高血壓、肝性腦病、激素藥物等繼發(fā)因素，結(jié)合影像學(xué)、腦脊液、腦電圖等檢查，可診斷NPSLE[1]。NPSLE 是SLE 最常見(jiàn)且最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，早期癥狀不典型、可隱匿起病，部分可迅速進(jìn)展出現(xiàn)抽搐和昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)功能損害表現(xiàn)，甚至死亡。在SLE 患者中，NPSLE的病死率達(dá)7%～19%，僅次于狼瘡性腎炎和繼發(fā)感染[2]。本研究回顧分析NPSLE 患兒的臨床資料，總結(jié)NPSLE 的臨床特點(diǎn)，分析SLE 發(fā)生NPSLE 的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2013年1月至2018年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科住院的SLE患兒的臨床資料。研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②初次診斷年齡≤14歲；③剔除病歷資料不完整及失訪者。

其中符合NPSLE 診斷[1]的患兒作為NPSLE 組，同期未發(fā)生NPSLE的患兒作為非NPSLE組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集一般情況包括性別、年齡、起病時(shí)間、首發(fā)癥狀等；整理24 h尿蛋白定量、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、血沉、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、自身抗體譜（抗核抗體、抗dsDNA 抗體、抗ANA 核型、抗sm 抗體、抗組蛋白抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體）、抗心磷脂抗體、免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）；記錄頭顱影像學(xué)、漿膜腔積液、腦電圖等檢查結(jié)果。

1.2.2 腎臟病理檢查 參照2003年國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)/腎臟病理學(xué)會(huì)的分型標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2.3 治療及預(yù)后分析 分析激素治療情況、嚴(yán)重神經(jīng)后遺癥（主要表現(xiàn)為不能獨(dú)立行走、日常生活需要幫助、臥床、二便失禁、言語(yǔ)不利、精神異常及反復(fù)抽搐等）及死亡情況。以下情況為糖皮質(zhì)激素治療不規(guī)范：①未使用激素；②誘導(dǎo)時(shí)間<4周；③維持治療時(shí)間減量過(guò)快（每1～2周減量>原劑量的10%）；④病情尚未穩(wěn)定，仍繼續(xù)減量[5]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。行多元logistic 回歸分析NPSLE發(fā)生的危險(xiǎn)因素。以P<0.0 5 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入315例SLE患兒，男66例、女249例，平均發(fā)病年齡（10.45±2.63）歲（3～14歲）。其中NPSLE 58例，男11例、女47例，發(fā)病年齡（10.14±2.21）歲。共出現(xiàn)14種神經(jīng)精神癥狀，依次為頭痛21例，癲癇發(fā)作19例，腦血管意外15例（腦梗死8例、腦出血7例），脫髓鞘綜合征13 例，情緒失調(diào)10 例（淡漠5 例、煩躁3例、易怒2例），顱神經(jīng)病變6例（吞咽困難2例、視物模糊2例、異物感1例、肢體痛覺(jué)減退1例），急性精神錯(cuò)亂（譫妄）4 例，精神障礙3 例（妄想2 例、記憶力下降1例），焦慮3例，認(rèn)知障礙2例，重癥肌無(wú)力1例，運(yùn)動(dòng)障礙1例（雙下肢截癱），神經(jīng)叢病變1例（坐骨神經(jīng)痛），多發(fā)性神經(jīng)病變1例。

58 例NPSLE 患兒均行頭顱影像學(xué)檢查，異常改變53例（91.4%），其中脫髓鞘病變13例，腦萎縮10例，腦梗死8 例，彌散障礙8 例，腦出血7 例，同期出現(xiàn)脫髓鞘病變及腦萎縮改變4例，椎動(dòng)脈狹窄3例。44例完善腦電圖檢查，異常38例（86.4%），其中表現(xiàn)為背景活動(dòng)慢化、節(jié)律差、電壓偏低32 例，出現(xiàn)棘/尖、尖慢波發(fā)放6例。39例完善腦脊液檢查，異常34例（87.2%），其中顱內(nèi)壓增高17 例，腦脊液蛋白增高7 例，糖偏低5例，自身抗體陽(yáng)性5例（1例抗核抗體陽(yáng)性，2例抗雙鏈DNA 抗體陽(yáng)性，2 例抗Sm 抗體、抗SS-A 抗體、抗Ro-52抗體、抗核糖體P蛋白抗體陽(yáng)性）。

2.2 NPSLE組內(nèi)相關(guān)指標(biāo)比較

58 例NPSLE 組患兒中，根據(jù)首次發(fā)病即出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，結(jié)合頭顱影像學(xué)、腦脊液、腦電圖等檢查診斷為NPSLE 的患兒12 例，作為首發(fā)組；首次發(fā)病未發(fā)生NPSLE 的46 例患兒作為非首發(fā)組。首發(fā)組血小板計(jì)數(shù)<100×109/L 6例，非首發(fā)組血小板計(jì)數(shù)<100×109/L 5例，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.11，P=0.008）。

58例NPSLE患兒中，死亡6例，遺留嚴(yán)重神經(jīng)后遺癥15例。將發(fā)病時(shí)間在2013年1月至2015年12月的23例患兒作為前3年病例組，2016年1月至2018年12 月的35 例患兒作為后3 年病例組，隨訪1 年以上，比較兩組患兒嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率和病死率。前3年病例組出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥8例，后3年病例組出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥7 例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.54，P=0.111）。前3年病例組死亡5例（21.7%），后3年病例組死亡1例（2.9%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher精確概率法，P=0.032）。

2.3 NPSLE組與非NPSLE組單因素分析

NPSLE組發(fā)熱、血小板計(jì)數(shù)<100×109/L、抗心磷脂抗體陽(yáng)性、激素不規(guī)范治療比例均高于非NPSLE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 NPSLE組與非NPSLE組間比較

2.4 SLE并發(fā)NPSLE的危險(xiǎn)因素

多元logistic回歸分析顯示血小板計(jì)數(shù)<100×109/L、抗心磷脂抗體陽(yáng)性、激素治療不規(guī)范為SLE并發(fā)NPSLE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 多元logistic回歸分析NPSLE發(fā)生危險(xiǎn)因素

3 討論

NPSLE患兒的臨床表現(xiàn)多樣，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多見(jiàn)。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的NPSLE 常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括頭痛、癲癇樣發(fā)作、腦血管疾病、認(rèn)知功能障礙、情緒障礙和精神病[6-8]。而周?chē)窠?jīng)癥狀發(fā)生率相對(duì)低，美國(guó)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，1 827例NPSLE患者中有139例（7.6%）發(fā)生161次周?chē)窠?jīng)癥狀事件[9]。本研究中，NPSLE患兒以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多見(jiàn)，發(fā)生率最高為頭痛，其次為癲癇樣發(fā)作，周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)發(fā)生率較低，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

腦脊液有助于NPSLE 的早期診斷[10]，亦可作為預(yù)測(cè)NPSLE預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物[11]。本研究中，5例患兒腦脊液自身抗體陽(yáng)性，可為NPSLE的早期診斷提供依據(jù)。相關(guān)研究表明NPSLE患者腦脊液改變以蛋白定量升高多見(jiàn)[12]，本研究也有體現(xiàn)。研究表明，在兒童早期SLE中頭顱MRI檢查比CT檢查的陽(yáng)性率更高[13]。另有研究認(rèn)為，MRI在新診斷的NPSLE腦部異常中小血管疾病發(fā)生率最高，包括脫髓鞘病變，腦萎縮，微出血和腦梗死[14]。NPSLE的頭顱MRI中最常見(jiàn)的改變是腦皮質(zhì)下病灶、腦萎縮、腦室周?chē)踪|(zhì)病變以及梗死為主的腦血管病變[15]。本研究中，頭顱MRI異常改變以脫髓鞘病變、腦萎縮多見(jiàn)，與報(bào)道大致一致，亦支持NPSLE的發(fā)生與小血管病變密切相關(guān)。腦電圖檢查可直接反映神經(jīng)元功能狀態(tài)，明確SLE是否伴有腦損害，以及其異常程度是否與臨床表現(xiàn)呈伴行關(guān)系，能夠反映疾病早期腦功能異常，對(duì)早期診斷、評(píng)價(jià)療效和判斷預(yù)后具有重要臨床意義[16]。本研究中NPSLE患兒腦電圖異常為86.4%，主要表現(xiàn)為背景活動(dòng)慢化、節(jié)律差、電壓偏低，少部分表現(xiàn)為棘/尖、尖慢波的發(fā)放，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。

相關(guān)研究認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)降低是SLE并發(fā)NPSLE的危險(xiǎn)因素[17]。本研究中，以神經(jīng)精神表現(xiàn)為首次發(fā)病的SLE患兒血小板計(jì)數(shù)降低發(fā)生率較高，表明血小板降低常提示病情重，病情進(jìn)展快，可更早發(fā)生神經(jīng)精神癥狀，甚至以神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)癥狀；因此血小板計(jì)數(shù)降低可作為SLE 并發(fā)NPSLE 患者評(píng)估病情及預(yù)后的一個(gè)重要因素，與文獻(xiàn)報(bào)道相吻合。

相關(guān)研究報(bào)道NPSLE 住院患兒的病死率為12.9%[18]。本研究病死率與此相仿。NPSLE 患兒前3年病死率顯著高于后3年，可能原因是隨著時(shí)間的推移，診斷水平提高，醫(yī)師及患兒家屬對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)及重視程度提高，能更早地識(shí)別及診斷NPSLE，以及治療方案不斷完善，使患兒能更早的得到更積極、規(guī)范、有效的治療。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，NPSLE 發(fā)生的危險(xiǎn)因素為發(fā)熱、蝶形紅斑、血管炎性皮損、血小板減少、血沉增快及抗Sm 抗體陽(yáng)性[19]。美國(guó)一項(xiàng)前瞻性單中心研究表明，SLEDAI 評(píng)分較高及抗磷脂抗體陽(yáng)性是發(fā)生NPSLE的危險(xiǎn)因素[20]。另有研究認(rèn)為抗心磷脂抗體是發(fā)生NPSLE 的最重要危險(xiǎn)因素之一，抗心磷脂抗體與微血管病變密切相關(guān)，可能影響凝血機(jī)制，導(dǎo)致血栓形成，或直接導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞功能障礙[21]。這與本研究的獨(dú)立危險(xiǎn)因素相符合。激素仍為SLE 的一線治療藥物，根據(jù)病情輕重及是否有合并癥，制定個(gè)體治療方案，無(wú)論是使用過(guò)度，還是使用不足，均會(huì)給患者的健康造成損害[5]。研究表明，SLE 患兒發(fā)病期病情重、活動(dòng)性高，早期規(guī)范糖皮質(zhì)激素治療，可以很快控制癥狀并提高生存率[22]。本研究結(jié)果與該文獻(xiàn)報(bào)道相符。

綜上，SLE 患兒出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低、抗心磷脂抗體陽(yáng)性，應(yīng)警惕NPSLE 的發(fā)生，密切觀察病情，及時(shí)完善頭顱影像學(xué)、腦電圖、腦脊液等檢查，以盡早識(shí)別NPSLE 的發(fā)生，并及時(shí)、規(guī)范激素治療，以減少?lài)?yán)重神經(jīng)后遺癥及死亡率的發(fā)生。