劉 曉 陳平洋 譚 鑫 董青藝

1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院新生兒科（湖南長沙 410011）；2.長沙市第一醫(yī)院兒科（湖南長沙 410005）

隨著圍生醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，我國極低出生體質(zhì)量（very low birth weight，VLBW）兒和超低出生體質(zhì)量（extremely low birth weight，ELBW）兒的存活率不斷提高，但是支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的發(fā)病率并未降低[1]。肺表面活性物質(zhì)（surfactant，PS）的應(yīng)用成為治療新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）及預(yù)防BPD 的重要措施之一。目前推薦微創(chuàng)注入PS[2]，即微侵入性肺表面活性物質(zhì)注入（less invasive surfactant administration，LISA）/（minimally invasive surfactant treatment，MIST）技術(shù)。傳統(tǒng)LISA 技術(shù)需要在Magill鉗輔助將胃管插入氣管內(nèi)，由于新生兒科醫(yī)師不熟悉Magill鉗操作，且早產(chǎn)兒經(jīng)口插管操作空間狹小，故操作存在一定難度。本中心自開展LISA/MIST 技術(shù)以來，?？漆t(yī)師已熟練在不借助Magill 鉗輔助情況下通過胃管注入PS。本文回顧性分析本中心此項(xiàng)技術(shù)與氣管插管-氣管內(nèi)注入肺表面活性物質(zhì)-拔管后持續(xù)呼吸道正壓通氣（intubation-surfactantextubation，InSurE）技術(shù)，對比在減少BPD發(fā)生率及病死率等方面是否存在優(yōu)越性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①出生胎齡<32 周；②生后第1 天有進(jìn)行性呼吸困難，臨床診斷考慮NRDS。NRDS 定義為早產(chǎn)兒生后進(jìn)行性呼吸困難，伴有或不伴有影像學(xué)證據(jù)，排除其他原因所致呼吸困難[2]。③家長同意使用PS。排除標(biāo)準(zhǔn)：①生后于產(chǎn)房內(nèi)或入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care units，NICU）后不久即氣管插管治療；②存在先天性發(fā)育異常或疾病，對呼吸功能產(chǎn)生影響；③生后嚴(yán)重窒息，5分鐘 Apgar評分≤3分；④治療過程中家長放棄治療。

通過LISA技術(shù)注入PS納入LISA組，通過InSurE技術(shù)注入PS納入InSurE組。

1.2 方法

1.2.1 LISA技術(shù) 在不中斷無創(chuàng)輔助呼吸的情況下，在直視喉鏡下不借助Magill鉗輔助直接將6Fr胃管（蘇械注準(zhǔn)20172661419，外徑2 mm）送入氣管內(nèi)，當(dāng)尖端過聲門后繼續(xù)置入1～2 cm，將豬肺磷脂200 mg/kg或牛肺磷脂100 mg/kg 經(jīng)胃管持續(xù)推注入氣管內(nèi)（30～120 s）。操作前不常規(guī)使用藥物鎮(zhèn)靜，如有躁動適當(dāng)鎮(zhèn)靜，推注過程中如有發(fā)紺、心率下降、呼吸暫停，可暫停推注，待緩解后繼續(xù)進(jìn)行。如發(fā)生嚴(yán)重呼吸暫停、呼吸心跳驟停，通過刺激不能恢復(fù)，予以復(fù)蘇囊正壓人工通氣，必要時(shí)氣管插管處理。

1.2.2 InSurE技術(shù) 根據(jù)體質(zhì)量選擇導(dǎo)管型號[2.5號（外徑4.1 mm）/3.0號（外徑4.6 mm）]，在直視喉鏡下將氣管插管插入氣管，在持續(xù)復(fù)蘇囊正壓人工通氣下，通過注射器針頭穿透氣管導(dǎo)管側(cè)壁，將PS注入氣管內(nèi)，注入5～10 min后拔除氣管導(dǎo)管，繼續(xù)予以無創(chuàng)輔助通氣。

1.2.3 再次或多次使用PS指佂 如存在持續(xù)需氧濃度增高等NRDS 病情進(jìn)展的證據(jù)，并排除其他問題，可給予第2次PS治療[2]。

1.2.4 使用PS后機(jī)械通氣指征 ①頻繁呼吸暫停，經(jīng)藥物干預(yù)無效；②吸入氧濃度（FiO2）>60%，動脈血氧分壓（PaO2）<50 mmHg 或經(jīng)皮血氧飽和度（TcSO2）<85%（發(fā)紺型先天性心臟病除外）；③動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）>60 mmHg，伴有持續(xù)性酸中毒（pH值<7.20）[3]。

1.2.5 主要結(jié)局與次要結(jié)局 主要結(jié)局指標(biāo)包括BPD 診斷及死亡。BPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2010 年美國國立兒童健康與人類發(fā)展研究院（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）所提出標(biāo)準(zhǔn)，即BPD 指超過28 天的新生兒仍需要吸氧（>21%）[4]。同時(shí)參照2018 NICHD提出的BPD分度標(biāo)準(zhǔn)，將因持續(xù)性肺實(shí)質(zhì)疾病和呼吸衰竭而早期死亡（14日齡至校正胎齡36周內(nèi)），排除因NEC、IVH、敗血癥等其他原因死亡者診斷為BPD ⅢA度[5]。次要結(jié)局指標(biāo)包括：住院期間用氧時(shí)間、無創(chuàng)輔助通氣時(shí)間、生后72 h內(nèi)開始的機(jī)械通氣率、生后72 h后開始的機(jī)械通氣率、總機(jī)械通氣率、多次PS 使用率、嚴(yán)重并發(fā)癥包括：Ⅱ度以上顱內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、Ⅱ期以上早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、Bell 分期Ⅱ期及以上的新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、有血流動力學(xué)意義的動脈導(dǎo)管未閉（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA）、氣胸。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)版本進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t或配對t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)范圍）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)。采用二元logistic 回歸分析BPD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。為消除基線資料不均衡對于統(tǒng)計(jì)結(jié)果產(chǎn)生的影響，以年齡、性別、胎齡、體質(zhì)量、小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、多胎、妊娠方式、生產(chǎn)方式、產(chǎn)前使用激素、產(chǎn)道病原體陽性、胎膜早破、PS 種類、早發(fā)型敗血癥、1 min 及5 min Apgar 評分等作為協(xié)同變量，卡鉗值選0.02，采用logistic 回歸公式進(jìn)行傾向性匹配評分（propensity score matching，PSM），配比度為1∶1，計(jì)算出傾向性評分，以評分相近的病例進(jìn)行匹配。用Kaplan-Meier 法計(jì)算28 天時(shí)用氧率及無創(chuàng)輔助通氣率。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PSM前后臨床資料比較

回顧性調(diào)查2015年5月—2020年3月收治的<32周NRDS 早產(chǎn)兒并在無創(chuàng)輔助通氣下使用PS 病例共172 例，其中106 例通過LISA 技術(shù)注入PS 納入LISA組，66 例通過InSurE 技術(shù)注入PS 納入組。兩組之間體質(zhì)量、胎齡、性別、豬肺磷脂使用率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。經(jīng)PSM后，共匹配成功43對病例，兩組間基線資料的差異不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表1 PSM前LISA組與InSurE組基線資料比較

表2 PSM后LISA組與InSurE組基線資料比較

2.2 LISA組BPD發(fā)生影響因素的logistic回歸分析

以LISA 組患兒的出生體質(zhì)量、胎齡、性別、住院期間機(jī)械通氣為自變量進(jìn)行二元logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)胎齡小是BPD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），胎齡每減少1 周，BPD 的發(fā)生率增加48.5%。見表3。

表3 Logistic回歸分析LISA組BPD發(fā)生的危險(xiǎn)因素（PSM前）

2.3 PSM 后LISA 組與InSurE 組主要結(jié)局組間比較結(jié)果

PSM 后LISA 組與InSurE 組在死亡率、BPD 發(fā)生率及無BPD 存活率等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

表4 PSM后LISA組與InSurE組主要結(jié)局比較 [n(%)]

2.4 LISA組與INSURE組次要結(jié)局組間比較

PSM 后，LISA 組與InSurE 組在用氧時(shí)間、無創(chuàng)輔助通氣時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、生后72 h 內(nèi)開始的機(jī)械通氣率、生后72 h 后開始的機(jī)械通氣率、總機(jī)械通氣率、無不良結(jié)局存活率、多次PS 使用率、Ⅱ度以上IVH發(fā)生率、Ⅱ期以上ROP發(fā)生率、hsPDA發(fā)生率、Ⅱ期及以上NEC發(fā)生率、氣胸發(fā)生率等次要結(jié)局的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

表5 PSM后LISA組與InSurE組次要結(jié)局比較

通過Kaplan-Meier法計(jì)算生后28天時(shí)，在PSM前后LISA組與InSurE組在用氧率（P=0.100、0.573）及無創(chuàng)輔助通氣率（P=0.979、0.150）的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

圖1 生存曲線分析

3 討論

BPD 在胎齡<32 周早產(chǎn)兒中發(fā)病率為12.3%～30.0%，胎齡22～28 周早產(chǎn)兒可達(dá)68%[6]，是決定早產(chǎn)兒能否存活及生存質(zhì)量的關(guān)鍵問題。為了降低BPD的發(fā)生和嚴(yán)重程度，改善早產(chǎn)兒預(yù)后，應(yīng)以預(yù)防為主，NRDS 的有效治療是預(yù)防BPD 的主要方面[2]。NRDS的病因?qū)W治療是補(bǔ)充PS，而呼氣末正壓（PEEP）可有效防止呼氣末肺泡萎陷，故二者結(jié)合是治療NRDS有效方法[7]。目前強(qiáng)調(diào)生后即予至少6 cmH2O PEEP呼吸支持，聯(lián)合選擇性PS 治療為NRDS 治療的標(biāo)準(zhǔn)方法[2]。但傳統(tǒng)PS注入需使用氣管插管及人工正壓通氣，相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，生后立即予氣管插管并6 次復(fù)蘇囊正壓通氣后即可對肺部產(chǎn)生損傷，推測可能在預(yù)防性PS使用時(shí)就已產(chǎn)生決定性的肺損傷[8]。相關(guān)研究證明，在發(fā)育不成熟肺給予PS過程中的肺膨脹可能導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，所產(chǎn)生的炎癥遞質(zhì)還會引起系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)[9]。于是人們開始探索在自主呼吸狀態(tài)下的PS注入方法，目前有4類無創(chuàng)PS注入技術(shù)，分別為經(jīng)咽部注入、霧化吸入、經(jīng)喉罩氣道注入、經(jīng)細(xì)導(dǎo)管注入PS 技術(shù)[10]，其中以后者最為成熟。丹麥學(xué)者在1992年第一次介紹了此技術(shù)，此后10 余年未繼續(xù)進(jìn)行研究[11]。直至Kribs[12]在2007年再次開展，從此拉開了無創(chuàng)輔助通氣下注入PS的序幕。通過十余年的研究，目前已充分論證了無創(chuàng)輔助呼吸下注入PS 技術(shù)的安全性[13-15]及有效性[14,16-17]。2019 年歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征的防治指南中，LISA已作為優(yōu)先推薦給予PS的方法[2]。此方法是早產(chǎn)兒在無創(chuàng)輔助通氣支持下，操作者使用Magill鉗將胃管置入氣管并注入PS，稱之為LISA技術(shù)，又稱之為Cologne法[7]，由于胃管較軟，且新生兒醫(yī)師不熟悉Magill鉗，故而操作有一定的困難[18]。澳大利亞學(xué)者Dargaville 等[19]于2011 年介紹了通過靜脈留置導(dǎo)管注入PS 的方法，即MIST 法，又稱Hobart法，該法使用半剛性16G靜脈留置導(dǎo)管（16G Angiocath，BD，Sandy，Utah，USA，外徑1.7 mm），操作難度較傳統(tǒng)氣管插管更容易[18]。但此類導(dǎo)管在我國尚未廣泛應(yīng)用。本院使用胃管在不借助Magill鉗情況下將其置入氣管內(nèi)，通過近5 年的臨床實(shí)踐，目前所有?？漆t(yī)師均已熟練此技術(shù)。本研究表明，此技術(shù)與傳統(tǒng)氣管插管方法比較能達(dá)到相同的治療效果。由于本研究兩組間病例數(shù)存在差異，基線資料差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故采用傾向性評分匹配方法，找出與LISA組最匹配的相同例數(shù)的InSurE病例，提高研究結(jié)果可信度。

在主要結(jié)局方面，有部分研究表明通過LISA 可減低病死率[12,19]；但多數(shù)研究未表明LISA可顯著降低病死率，包括AMV[20]、NINSAPP[15]2項(xiàng)大樣本多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)。本研究LISA 組病死率與InSurE 比較無差異。在減少BPD發(fā)生方面，相關(guān)研究表明LISA組BPD 發(fā)生率明顯低于InSurE 組[17,21]，但多數(shù)研究結(jié)果未表明LISA能顯著減少BPD發(fā)生率[15,20]。本研究表明LISA組BPD發(fā)生率及無BPD存活率與InSurE組比較無差異。BPD的防治是一個(gè)長期而復(fù)雜的過程，LISA 屬于生后早期預(yù)防的BPD 措施之一，在此方面本研究及多數(shù)研究未得出顯著差異，尚不能說明其無意義，可能與BPD防治的復(fù)雜性有很大關(guān)系，未來需要更多大樣本多中心隨機(jī)對照研究，尤其需更進(jìn)一步開展針對小胎齡早產(chǎn)兒的研究。

在次要結(jié)局方面，有較多的研究表明LISA 可降低生后總的機(jī)械通氣率[15,16,20-22]及減少機(jī)械通氣時(shí)間[14-17,20-22]。機(jī)械通氣為BPD 危險(xiǎn)因素之一[23]，故減少機(jī)械通氣的使用應(yīng)為LISA 短期內(nèi)最主要目標(biāo)，從而達(dá)到遠(yuǎn)期減少BPD 的目的。本研究在總機(jī)械通氣時(shí)間、生后72 h 后機(jī)械通氣率、總機(jī)械通氣率等方面，LISA 組稍低于InSurE 組，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以上結(jié)果均針對PSM 后結(jié)果進(jìn)行分析，由于樣本數(shù)量限制，故未針對胎齡進(jìn)行分層分析。在其他的不良結(jié)局方面，有較多研究發(fā)現(xiàn)Ⅱ度以上IVH 發(fā)生率降低[12,14-15,21-22]，本研究LISA 組IVH 發(fā)生率低于InSurE 組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。還有部分研究存在其他不良結(jié)局的顯著差異，但各研究結(jié)果并不相同[12,14,21-22,24]。本研究LISA組Ⅱ期以上ROP發(fā)生率、Ⅱ期及以上NEC的發(fā)生率低于InSurE組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上，非Magil鉗輔助LISA技術(shù)同其他無創(chuàng)輔助通氣下注入PS 技術(shù)一樣具有可行性，與InSurE 技術(shù)相比，未造成不良后果，但在降低BPD 發(fā)生率、病死率等方面是否優(yōu)于InSurE技術(shù)，仍需要更多大樣本隨機(jī)對照研究進(jìn)一步明確。