吳嘉嬰 周小建 洪建國

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院兒內(nèi)科（上海 200080）

腎上腺糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCS）是由腎上腺皮質(zhì)中束狀帶分泌的一類甾體激素，1936 年Edward Kendal 首次從腎上腺皮質(zhì)中提煉出來。人體的內(nèi)源性GCS主要為皮質(zhì)醇，可由化學(xué)方法人工合成。GCS的主要生物效應(yīng)是調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝，同時(shí)具有抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗毒、抗休克等作用。體內(nèi)GCS的分泌主要受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA軸）調(diào)節(jié)，內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌有晝夜節(jié)律性，午夜時(shí)含量最低，清晨時(shí)含量最高。機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下，為維持體內(nèi)生理狀態(tài)的平衡，內(nèi)源性GCS 的分泌量會激增至平時(shí)的10 倍左右。目前臨床用于疾病治療的外源性GCS主要具有抗毒、抗休克和免疫抑制/調(diào)節(jié)作用，可用于治療多種臨床相關(guān)疾病，但是一般治療用外源性GCS的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于體內(nèi)分泌的內(nèi)源性GCS 的生理量。體內(nèi)過高的GCS水平可能導(dǎo)致激素相關(guān)的不良反應(yīng)，主要包括：感染、代謝紊亂（水電解質(zhì)、血糖、血脂）、體質(zhì)量增加、出血傾向、血壓異常、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、腎上腺皮質(zhì)功能抑制和影響兒童生長發(fā)育等[1]。呼吸系統(tǒng)作為一個(gè)開放系統(tǒng)，可以采用局部吸入給藥的方法，使藥物通過呼吸氣流直接到達(dá)局部靶位，如此既可以提高療效，也可以在很大程度上降低藥物的使用劑量，提高用藥安全性。吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）已經(jīng)成為兒童喘息等多種急慢性呼吸道疾病的主要治療藥物之一[2-3]，如何合理使用ICS 是一個(gè)不容小覷的實(shí)際臨床問題。

1 ICS的研發(fā)歷程和體內(nèi)代謝特性

GCS 于1950 年首次被成功地應(yīng)用于哮喘的治療[4]，并在1956年完成了臨床對照研究，證實(shí)GCS在哮喘治療中的有效性[5]。數(shù)年后人工合成的潑尼松和氫化可的松問世，并在臨床推廣應(yīng)用于哮喘的治療。但是，不久就發(fā)現(xiàn)雖然使用全身激素可以有效治療哮喘，但也可以導(dǎo)致多種顯著的臨床不良反應(yīng)，因此在一定程度上限制了GCS 在臨床的推廣應(yīng)用。直至20世紀(jì)70年代英國學(xué)者研發(fā)首個(gè)ICS，二丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate,BDP）并應(yīng)用于哮喘的治療[6]，隨后的對照研究確認(rèn)了BDP治療哮喘的實(shí)際臨床價(jià)值[7]，從此開創(chuàng)了使用ICS 治療哮喘的全新階段。早期由于ICS劑型的限制及使用經(jīng)驗(yàn)有限，ICS的臨床研究多使用每日4次[（50μg×）2/次]的給藥方法，隨著不同ICS的問世，尤其是高劑量劑型ICS的研制成功，同時(shí)考慮到臨床用藥依從性和有效性等的綜合考量，ICS的給藥頻次逐漸定格為每日2次。

目前臨床應(yīng)用的ICS 進(jìn)入呼吸道后基本上以原型經(jīng)肺吸收進(jìn)入血液循環(huán)，而吸入治療過程中口咽部留存的藥物可以通過胃腸道進(jìn)入體內(nèi)，因此吸入ICS達(dá)到一定高的劑量就有可能產(chǎn)生可見的全身效應(yīng)[1]。ICS全身效應(yīng)的強(qiáng)度與經(jīng)呼吸道和經(jīng)消化道進(jìn)入體內(nèi)的藥物總量相關(guān)，由于目前臨床常用的ICS經(jīng)胃腸道吸收后經(jīng)過肝臟的首過代謝率很高（表1）[8]，因此從某種程度上講，使用ICS時(shí)可能的全身效應(yīng)與經(jīng)呼吸道進(jìn)入體內(nèi)的ICS量的關(guān)聯(lián)度更強(qiáng)。臨床醫(yī)師需熟悉常用ICS的體內(nèi)過程及其對機(jī)體的影響，采用合適的劑量和療程，評估藥物效應(yīng)與可能的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，以盡可能低的藥物負(fù)荷，達(dá)到最佳治療效應(yīng)，避免不良反應(yīng)。

表1 常用ICS的口服生物利用度

2 ICS對兒童體格生長的影響

外源性GCS對兒童生長的不良影響是使用ICS治療時(shí)各界關(guān)注度最高的臨床問題。進(jìn)入體內(nèi)的ICS達(dá)到一定程度，就有可能影響兒童的生長。具體機(jī)制包括：通過減弱生長激素的脈沖式釋放強(qiáng)度和增加生長抑素的張力而對HPA 軸產(chǎn)生負(fù)面影響；下調(diào)生長激素受體表達(dá)；抑制胰島素樣生長因子-1（inhibition of insulin-like growth factor-1，IGF-1）的生物活性和成骨細(xì)胞的活性從而影響骨骼生長；抑制膠原合成和腎上腺雄激素的產(chǎn)生；抑制腸道鈣的吸收，并可增加尿鈣的排出和促進(jìn)骨質(zhì)的吸收，影響骨鈣的轉(zhuǎn)換率而影響骨骼的生長[1]。

目前有關(guān)ICS對兒童生長影響的研究結(jié)果分別來自于短程、中程和長程研究。<6個(gè)月的短程研究主要是通過測定骨代謝標(biāo)志物和通過下肢測量儀評估下肢的生長速率來預(yù)測ICS對兒童生長的影響。但是由于骨代謝標(biāo)志物的變量較大，影響下肢測量儀準(zhǔn)確性的外界因素較多，而且這些檢查與激素使用時(shí)間的關(guān)系尚未完全明了，故短期研究的實(shí)際臨床意義有限，目前主要用于不同ICS 和不同吸入裝置間的比較研究[9]。迄今已完成的多項(xiàng)中程臨床研究，通過定期監(jiān)測身高，評估兒童使用ICS后6～24個(gè)月對生長的影響，但是研究結(jié)果并不完全一致?？傮w研究結(jié)果顯示，使用ICS后早期對兒童身高的增長速率有一定影響，部分研究顯示用藥后期有“追趕”現(xiàn)象，即隨著ICS使用時(shí)間的推延，ICS對生長速率抑制的影響會逐漸減少，并出現(xiàn)一定程度的追趕性加速[10]。中程研究的結(jié)果主要還是被用于比較不同ICS 的全身效應(yīng)，及預(yù)測ICS對遠(yuǎn)期身高的影響。而評估ICS對兒童生長影響最具有實(shí)際臨床意義的是連續(xù)觀察數(shù)年，直至完成成年終身高評估的長期研究。

丹麥的早期研究提示，哮喘兒童接受吸入BUD 400μg/d治療，連續(xù)使用3～13年，患兒的最終成年身高并未受到影響[11]。但是該項(xiàng)研究的樣本量較小，僅142例哮喘兒童接受BUD治療，而且接受治療者使用的BUD 劑量和隨訪時(shí)間的變量很大，更重要的是研究后期的隨訪間期過長且不固定，因此在引用該項(xiàng)研究的結(jié)果時(shí)需十分慎重。隨后的一項(xiàng)大樣本量兒童哮喘管理計(jì)劃（childhood asthma management program，CAMP）的臨床研究給出了相對完整的信息，這項(xiàng)在美國完成的對照研究納入1 041 例哮喘患兒，隨機(jī)分入ICS組（BUD 400 μg/d）、奈多克酸組和安慰劑組，平均連續(xù)用藥時(shí)間4.3年，定期測定身高直至成年（平均年齡24.9歲）；結(jié)果顯示，使用BUD治療早期，患兒生長速率受到一定程度的影響，雖然在隨后的繼續(xù)治療中，患兒的生長速率有一定程度的追趕性加速，但是與對照組比較，連續(xù)使用BUD 400 μg/d達(dá)4年以上的患兒，對成年期身高的影響是-1.2 cm（最終身高約下降0.7%）[10，12]。近期發(fā)表的基于我國哮喘兒童的多中心臨床研究也得出了相似的結(jié)果，該研究分析了966例3～9.5歲接受ICS持續(xù)治療的輕中度哮喘兒童，使用低劑量ICS療程超過5年有可能產(chǎn)生一定程度的生長抑制作用[13]。

年幼兒童使用ICS的長期研究結(jié)果更應(yīng)該引起注意，一項(xiàng)對2～3歲反復(fù)喘息兒童進(jìn)行的對照研究顯示，與安慰劑組比較，使用吸入FP 176 μg/d（指輸出劑量，相當(dāng)于目前常用的FP壓力定量氣霧劑200 μg/d）2 年，患兒的生長速率受到一定的影響；雖然停用FP后2年，總體上FP組患兒的生長速率有一定程度的追趕，但是進(jìn)一步分組分析發(fā)現(xiàn)，停用FP后2年，2歲及體質(zhì)量低于15 kg組患兒的生長速率仍然處于更低的水平，與3 歲組患兒比較有顯著差異[14]。表明2 歲以下及體質(zhì)量低于15 kg幼兒在使用ICS時(shí)更需要關(guān)注其對生長的潛在不良反應(yīng)，需要適當(dāng)控制ICS的劑量和療程。

臨床上在確定ICS具體劑量時(shí)要考慮到不同種類ICS 對兒童生長的影響可能存在一定差異，而使用不同吸入裝置給藥，吸入氣道的藥量也存在較大差異。一般而言，使用大多數(shù)干粉劑和霧化裝置吸入ICS后約有10%～30%的藥物可以進(jìn)入肺部；而使用壓力定量氣霧劑（pressurized metered dose inhaler，pMDI）時(shí)，吸入氣道的藥量與制劑特性相關(guān)：使用普通混懸劑型pMDI（如目前常用的FP氣霧劑），約有10%左右的藥物可以進(jìn)入肺部，而使用氟烷（halothane，HFA）的超微顆粒制劑（溶液型制劑）則可有高達(dá)56%的藥物可進(jìn)入氣道，因此使用這類劑型的ICS時(shí)需要適當(dāng)降低用藥劑量；如在使用普通pMDI 時(shí)，加用抗靜電的儲霧罐，則可使吸入氣道的藥物增加20%以上，同時(shí)有約70%的藥物最終留存在儲霧罐內(nèi)并未與人體接觸，因此可以增加用藥的安全性[1]。研究顯示，ICS 對兒童生長的影響可能與使用ICS的療程和ICS的累積劑量的關(guān)聯(lián)度更大[15]。在制定治療方案時(shí)，要注意適當(dāng)控制療程和累積劑量。

3 ICS對HPA軸的影響

兒童不適當(dāng)?shù)拈L期持續(xù)高劑量使用ICS可能會影響到機(jī)體HPA軸的平衡失調(diào)，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能的抑制，但是此問題尚未引起臨床醫(yī)師的足夠重視。早期英國的研究比較了BDP、BUD 和FP 三種ICS 對兒童HPA軸的影響，結(jié)果顯示，三種ICS對HPA軸都有一定程度的影響，在導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能危象的患兒中使用FP 的比例最高。分析原因主要與受累患兒使用了遠(yuǎn)超過兒童推薦劑量的FP治療，缺乏疾病控制狀況的準(zhǔn)確評估和ICS劑量降級治療的隨訪，及在缺乏專科醫(yī)師咨詢指導(dǎo)的情況下，僅由全科醫(yī)師提供全程管理有關(guān)[16]。南非開普敦變態(tài)反應(yīng)診所對接受激素治療的哮喘兒童進(jìn)行的研究顯示，有2/3的患兒被發(fā)現(xiàn)存在一定程度的HPA 軸功能障礙，有16%患兒的垂體/下丘腦和腎上腺功能受到抑制，研究結(jié)果提請臨床醫(yī)師注意ICS 對兒童HPA 軸的影響[17]。最近加拿大兒科監(jiān)測項(xiàng)目的監(jiān)測結(jié)果顯示，在2 年內(nèi)共檢出46 例癥狀性腎上腺皮質(zhì)功能抑制患兒，6 例表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)危象的征象；其中37例（80%）為接受ICS治療的哮喘患兒，部分患兒短時(shí)使用了全身激素，約有1/3患兒僅使用了推薦劑量范圍內(nèi)相對高劑量的ICS，提示需關(guān)注使用ICS對兒童腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用[18]。

總之，兒童使用目前推薦的低-中劑量ICS 治療極少發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不足，因此一般無需對使用ICS的患兒常規(guī)進(jìn)行相關(guān)監(jiān)測。但是對于長期使用相對高劑量ICS的患兒需定期監(jiān)測清晨空腹皮質(zhì)醇，如皮質(zhì)醇水平低于275 nmol/L，應(yīng)進(jìn)行內(nèi)分泌狀態(tài)評估。兒童腎上腺皮質(zhì)抑制的臨床癥狀往往不典型，當(dāng)使用ICS 的患兒出現(xiàn)疲勞、惡心、肌痛、嗜睡、精神改變或提示有低血糖癥狀時(shí)要疑及是否存在皮質(zhì)醇不足的可能，并及時(shí)采取相應(yīng)干預(yù)措施[1]。

4 ICS的量效關(guān)系與臨床合理使用

糖皮質(zhì)激素是激素受體激動劑，其抗炎活性和全身生物效應(yīng)的量效關(guān)系可以用對數(shù)線性關(guān)系表達(dá)（圖1）。一般而言，需要增加達(dá)4 倍劑量的ICS，才有可能增加50%的治療效應(yīng)，提示ICS 存在相對平坦的劑量-效應(yīng)反應(yīng)曲線[19]。早期臨床對照研究已經(jīng)證實(shí)，每日吸入400 μg 的BDP 對哮喘控制的效應(yīng)等同于口服7～8 mg 潑尼松龍的治療效應(yīng)[20]。隨后的大量研究表明，對于大多數(shù)哮喘患者，每日劑量超過400～800 μg 的BDP 或BUD 及200～400 μg 的FT 并不能帶來更多的臨床獲益，而有可能增加相應(yīng)的藥物不良反應(yīng)。如圖1所示，任何ICS隨著劑量的增加，都會增加藥物不良反應(yīng)的可能性，導(dǎo)致治療指數(shù)下降。全球哮喘倡議（Global Initiative for Asthma，GINA）明確指出，ICS的大部分臨床效應(yīng)，在低劑量使用時(shí)即可獲得，所謂的高劑量是主觀確定的，對于大多數(shù)ICS來說，隨著高劑量ICS 使用時(shí)間的延長，會增加全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[21]?，F(xiàn)代合成藥學(xué)技術(shù)可以通過改變ICS的酯類性質(zhì)，提高ICS的治療指數(shù)[22]。

圖1 ICS 治療效應(yīng)和藥物不良反應(yīng)的療效-關(guān)系模式

目前ICS已在兒科呼吸系統(tǒng)疾病的治療中得到廣泛應(yīng)用，但是縱觀我國兒科臨床使用ICS 的現(xiàn)狀，仍然存在著一些治療不規(guī)范的現(xiàn)象，尤其需注意避免長期過度使用ICS[23]。幾年前我國兒童哮喘指南首次提出了強(qiáng)化抗炎治療和間歇干預(yù)的策略[2]，其本意是盡快控制疾病和盡可能降低ICS的總劑量，但是在具體實(shí)踐中如果使用指征掌握不嚴(yán)，頻繁或持續(xù)使用就有可能導(dǎo)致藥物負(fù)荷增加的風(fēng)險(xiǎn)。為此在最近推出的兒童哮喘規(guī)范化診治建議中，對兒童ICS的使用提出了具體推薦意見：在制定ICS治療方案時(shí)應(yīng)針對個(gè)體的臨床特征選擇合適的藥物、劑型和劑量；對于大多數(shù)哮喘兒童的控制治療，低～中劑量ICS 即可獲得良好臨床療效，并具有良好的安全系數(shù)；高劑量ICS 僅用于短期間歇治療，具體時(shí)限為短期升級治療1～2 周，強(qiáng)化治療2～4周；定期監(jiān)測治療效應(yīng)和不良反應(yīng)，以盡早確定個(gè)體最小有效劑量，適時(shí)降級直至停藥觀察[24]。最近修訂的美國哮喘指南也再次強(qiáng)調(diào)了ICS合理用藥的重要性，對于與上呼吸道感染相關(guān)的反復(fù)喘息嬰幼兒，該指南已不建議每日使用ICS，提出了在按需使用短效β2受體激動劑的基礎(chǔ)上可合并短程使用ICS，療程為7～10天，同時(shí)并不推薦使用高劑量ICS，并強(qiáng)調(diào)了需密切監(jiān)測ICS的相關(guān)不良反應(yīng)[25]。

總之，GCS 是目前控制氣道炎癥最有效的藥物，適用于多種兒童急慢性呼吸道疾病。ICS 通過吸入給藥直接作用于氣道黏膜，全身藥物負(fù)荷小，不良反應(yīng)少。但是目前使用的ICS 均以原型進(jìn)入機(jī)體，不規(guī)范的過度使用ICS有可能導(dǎo)致相關(guān)的不良效應(yīng)。臨床醫(yī)師要熟悉各類ICS和吸入裝置的特性，并根據(jù)個(gè)體化的原則，合理選擇合適的藥物與劑型、給藥裝置以及劑量，按照兒童支氣管哮喘防治指南的建議，適時(shí)調(diào)整藥物劑量與治療方案，直至停藥觀察。用藥期間要密切關(guān)注使用ICS可能給兒童帶來的不良影響，定期進(jìn)行藥物安全性評估。只有采用個(gè)體化、精準(zhǔn)化、規(guī)范化管理的手段，才能達(dá)到最佳的臨床治療效果，盡可能減少潛在的不良反應(yīng)。