林鵬航，林春霖*，王琴,2，何若凡,2，陳輝,2，黃永建，楊樹鋼，葉建新，朱廣偉

0 引言

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，約占胃全部惡性腫瘤的95%，進(jìn)展快，預(yù)后差，嚴(yán)重影響患者身心健康和生活質(zhì)量，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1-2]。胃癌根治術(shù)聯(lián)合D2淋巴結(jié)清掃術(shù)是當(dāng)前外科治療局部進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式之一[3-5]。隨著手術(shù)技術(shù)的日益完善，以及新型手術(shù)器械廣泛應(yīng)用，胃癌根治術(shù)后的并發(fā)癥顯著下降，但術(shù)后短期并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者住院時間、出血風(fēng)險(xiǎn)和生活質(zhì)量，因此術(shù)后出現(xiàn)的短期并發(fā)癥仍是備受關(guān)注的問題[6-8]。目前對于術(shù)后短期并發(fā)癥影響患者遠(yuǎn)期生存率的分析報(bào)道較少。本研究旨在探討胃癌D2根治術(shù)后短期并發(fā)癥對患者遠(yuǎn)期生存率的影響，并分析相關(guān)影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2010年1月—2011年12月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受胃癌D2根治手術(shù)治療的421例胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料及病理首次確診為胃癌（Ⅰa～Ⅲc期），未進(jìn)行術(shù)前相關(guān)治療；（3）臨床資料和生存數(shù)據(jù)完整，Clavien-Dindo（CD）評分系統(tǒng)進(jìn)行并發(fā)癥分級評估（CD評分≥Ⅱ級）；（3）所有患者均接受胃癌D2根治術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者合并其他惡性腫瘤；（2）有精神障礙、意識障礙；（3）合并嚴(yán)重肝腎功能和心肺功能障礙 ;（4）腫瘤復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移；（5）失訪的患者及意外事件引起的死亡。按照術(shù)后短期有無并發(fā)癥分為：實(shí)驗(yàn)組（并發(fā)癥組）76例，其中男58例，女18例，年齡45～75歲；對照組（無并發(fā)癥組）345例，其中男256例，女89例，年齡45～89歲。傾向性得分匹配法（propensity score matching,PSM）平衡各變量，剔除未匹配的患者后，144例胃癌術(shù)后患者納入本研究，其中76例為實(shí)驗(yàn)組，68例為對照組。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，患者及家屬對本次研究知情并簽署知情同意書。

1.2 手術(shù)方法

421例患者行根治性全胃切除或者根治性遠(yuǎn)端胃切除。根據(jù)第13版日本胃癌規(guī)約，所有患者按照標(biāo)準(zhǔn)的D2手術(shù)范圍清除區(qū)域淋巴結(jié)。根治性遠(yuǎn)端胃切除患者清除淋巴結(jié)范圍為第1、3、4、5、6、7、8、9、11、12a組淋巴結(jié)，根治性全胃清除的淋巴結(jié)范圍為第1、2、3、4、5、6、7、8a、9、10、11、12a組淋巴結(jié)。根治性遠(yuǎn)端胃癌患者的消化道重建方式為布朗吻合；根治性全胃患者的消化道重建方式為Roux-en-Y吻合，所有吻合口均以絲線加固，殘端包埋，術(shù)畢創(chuàng)面徹底止血，大量溫?zé)嵴麴s水沖洗腹腔，放置引流管，逐層關(guān)腹。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）納入分析的因素有年齡、性別、腫瘤最大徑、pTNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織分化、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯和淋巴管侵犯等；（2）采用CD評分系統(tǒng)進(jìn)行并發(fā)癥分級評估觀察患者術(shù)后短期并發(fā)癥情況，包括肺部感染、腹腔感染、切口感染、吻合口出血、吻合口瘺、吻合口狹窄、胃排空延遲、腸梗阻和多器官衰竭等；（3）兩組患者隨訪5年的生存情況。

1.4 隨訪情況

采用門診隨訪、信件回訪及電話問詢等方式進(jìn)行隨訪。隨訪截至2016年3月2日。患者的生存時間（月數(shù)）為自手術(shù)日期起至死亡日期或隨訪截止日期。對于失訪和意外事故死亡的患者予以剔除。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS24.0版統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。PSM通過軟件中PS最鄰近匹配法獲得，其中最近距離與傾向得分對數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)偏差的卡尺距離為0.02。實(shí)驗(yàn)組和對照組的基線資料比較采用卡方檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，協(xié)變量與預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)分析采用Log rank單因素分析和Cox多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線參數(shù)

PSM前共納入的421例患者中術(shù)后短期并發(fā)癥（76例）有肺部感染、腹腔感染、切口感染、吻合口出血、吻合口瘺、吻合口狹窄、胃排空延遲、腸梗阻和多器官衰竭等。76例（18.05%）術(shù)后出現(xiàn)短期并發(fā)癥為實(shí)驗(yàn)組、345例（81.95%）未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥為對照組。兩組患者基線參數(shù)比較結(jié)果顯示，僅術(shù)后住院時間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。為進(jìn)一步減小選擇性偏倚，本研究對421例患者通過PSM按照1∶1匹配，均衡所有基線特征，最終144例納入本研究，其中實(shí)驗(yàn)組76例，對照組68例，見表1。

表1 基于PSM前后患者的臨床病理特征Table 1 Clinicopathological characteristics of patients before and after PSM

2.2 生存分析

2.2.1 術(shù)后短期并發(fā)癥生存分析 PSM前，實(shí)驗(yàn)組相對于對照組的遠(yuǎn)期生存率（HR=1.324,95%CI∶ 0.942～1.860,P=0.106）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PSM后，與對照組比較，術(shù)后短期并發(fā)癥患者的遠(yuǎn)期生存率（HR=1.175,95%CI∶ 0.746～1.850,P=0.486）差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果進(jìn)一步表明胃癌術(shù)后短期并發(fā)癥對遠(yuǎn)期生存率影響結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

圖1 PSM前(A)后(B)患者術(shù)后短期并發(fā)癥的生存曲線Figure 1 Survival curves of gastric cancer patients with short-term postoperative complications before(A) and after (B) PSM

2.2.2 PSM后術(shù)后短期并發(fā)癥亞組生存分析PSM后亞組分析結(jié)果顯示，肺部感染（HR=1.087,95%CI∶ 0.679～1.741,P=0.728）、切口感染（HR=1.234,95%CI∶ 0.679～2.244,P=0.490）、腹腔感染（HR=0.846,95%CI∶ 0.421～1.697,P=0.637）和其他并發(fā)癥（吻合口出血、吻合口瘺、吻合口狹窄、胃排空延遲、腸梗阻和多器官衰竭等）（HR=1.009,95%CI∶ 0.503～2.204,P=0.980）的胃癌患者的遠(yuǎn)期生存率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見圖2。進(jìn)一步表明胃癌D2根治術(shù)后短期并發(fā)癥對患者遠(yuǎn)期生存時間無明顯影響。

圖2 PSM后患者術(shù)后短期并發(fā)癥亞組的生存曲線 Figure 2 Survival curves of gastric cancer patients in subgroups of short-term postoperative complications after PSM

2.3 Log rank單因素和Cox多因素分析

PSM后，采用Log rank單因素分析144例患者遠(yuǎn)期生存率的影響因素，其中腫瘤的最大徑、組織學(xué)類型、pTNM分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、脈管內(nèi)癌栓、神經(jīng)侵犯和淋巴管侵犯與胃癌術(shù)后的遠(yuǎn)期生存率顯著相關(guān)（均P＜0.05）。將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)進(jìn)行Cox多因素分析，結(jié)果表明，僅組織學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和pTNM分期是患者遠(yuǎn)期生存率的獨(dú)立預(yù)后影響因素，見表2～3。

表2 PSM后影響患者預(yù)后的單因素分析Table 2 Univariate analysis of prognostic factors of gastric cancer patients after PSM

3 討論

在我國各種惡性腫瘤中發(fā)病率占第二位，死亡率居第三位[9]。目前，胃癌根治術(shù)聯(lián)合D2淋巴結(jié)清掃術(shù)是當(dāng)前外科治療局部進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式之一。在不影響胃癌根治療效的前提下，減少術(shù)后短期并發(fā)癥的發(fā)生，成為國內(nèi)外胃惡性腫瘤治療關(guān)注的熱點(diǎn)問題[10]，術(shù)后短期并發(fā)癥加劇疾病痛苦，延緩患者術(shù)后恢復(fù)，延長住院天數(shù)，增加醫(yī)療資源負(fù)擔(dān)及患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此控制和降低術(shù)后短期并發(fā)癥的發(fā)生率具有重要臨床意義?，F(xiàn)對于術(shù)后短期并發(fā)癥對于患者遠(yuǎn)期生存時間的影響研究尚有爭議。

本研究中患者術(shù)后短期并發(fā)癥主要以肺部感染為首，其發(fā)生率情況與既往研究胃癌術(shù)后遠(yuǎn)期生存率[11]的結(jié)果符合。

PSM前，對421例患者進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示胃癌D2根治術(shù)后的短期并發(fā)癥未能對患者的遠(yuǎn)期生存率產(chǎn)生明顯的影響。為減少選擇偏倚，進(jìn)行PSM平衡各變量。PSM后的結(jié)果表明，術(shù)后短期并發(fā)癥仍未對患者的遠(yuǎn)期生存時間產(chǎn)生明顯的影響，但根據(jù)Kaplan-Meier生存曲線描繪得到，無術(shù)后短期并發(fā)癥的患者生存時間優(yōu)于術(shù)后短期并發(fā)癥患者[12]，可能與術(shù)后短期并發(fā)癥引起的炎性反應(yīng)有關(guān)，并影響后續(xù)的首次化療效果，表明控制和降低胃癌術(shù)后短期并發(fā)癥仍具有一定的臨床意義。我們分別對主要并發(fā)癥包括肺部感染、切口感染、腹腔感染和其他癥狀（吻合口出血、吻合口瘺、吻合口狹窄、胃排空延遲、腸梗阻和多器官衰竭等）進(jìn)行遠(yuǎn)期生存率分析，結(jié)果顯示差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），進(jìn)一步表明術(shù)后短期并發(fā)癥均對患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存時間無顯著影響。

探討胃癌D2根治術(shù)后對患者遠(yuǎn)期生存時間的影響因素，對PSM后納入的144例患者進(jìn)行Log rank單因素分析患者遠(yuǎn)期生存率的影響因素，結(jié)果顯示腫瘤的最大徑、組織學(xué)類型、pTNM分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、脈管內(nèi)癌栓、神經(jīng)侵犯和淋巴管侵犯與胃癌術(shù)后的遠(yuǎn)期生存率顯著相關(guān)[13]。Cox多因素分析結(jié)果表明，組織學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和pTNM分期是患者遠(yuǎn)期生存率的獨(dú)立預(yù)后影響因素。有研究表明對于胃癌患者術(shù)后進(jìn)行組織學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和pTNM分期的診斷具有良好指示預(yù)后的指標(biāo)[14]。

胃癌患者臨床癥狀較為隱匿，通常就診時已屬中晚期，失去了最佳治療時機(jī)[15]；早期胃癌的5年生存率可達(dá)95%，而進(jìn)展期胃癌的生存率低于20%[16]，因此提高胃癌的早期診斷率對胃癌的早期治療至關(guān)重要。要根本上提高患者術(shù)后的遠(yuǎn)期生存率，通過早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，將癌癥盡量控制在早期，減低胃癌的晚期發(fā)生率。

本研究采用生存情況預(yù)測模型，結(jié)合有效檢驗(yàn)，得到單個預(yù)測因子，并通過多因素校正等評價(jià)了該預(yù)測模型，有效地將臨床各個病理特征及其所占的權(quán)重體現(xiàn)出來，具有較高、較強(qiáng)的預(yù)測水平，探討對臨床上行胃癌D2根治術(shù)后短期并發(fā)癥對遠(yuǎn)期生存時間的影響，并提供精確的評估和預(yù)后判斷的依據(jù)，為將來提高患者遠(yuǎn)期生存率提供新的改善方法與思路。

綜上所述，胃癌D2根治術(shù)后的短期并發(fā)癥對患者遠(yuǎn)期生存率沒有顯著性影響，但仍會降低患者術(shù)后的生活質(zhì)量，加劇醫(yī)療資源壓力，積極預(yù)防并控制并發(fā)癥具有一定的臨床意義。