利振坤，何呂芬，李 歡，符曉瑩，王身華，吳智明

肝衰竭是指在酒精、藥物或病毒等致病因素的作用下肝組織發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷，出現(xiàn)肝細(xì)胞大片壞死，導(dǎo)致肝功能受損嚴(yán)重甚至失代償，最終引起高黃疸、凝血功能障礙、腹水和肝性腦病等一系列臨床表現(xiàn)的的癥候群[1, 2]。肝衰竭患者病情嚴(yán)重且兇險(xiǎn)，并發(fā)癥多且復(fù)雜，臨床病死率極高[3]。慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)多是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的，患者多為男性青壯年，每年死亡人數(shù)在12萬(wàn)左右[4]。ACLF患者容易繼發(fā)免疫功能缺陷，加之長(zhǎng)期使用抗生素進(jìn)行抗感染治療，因此極易發(fā)生侵襲性真菌感染，為ACLF患者常見(jiàn)且重要的并發(fā)癥之一[5，6]。治療不當(dāng)可加重病情，是導(dǎo)致ACLF患者死亡的主要原因。調(diào)查研究[7]發(fā)現(xiàn)，ACLF患者并發(fā)侵襲性真菌感染的發(fā)生率高達(dá)2%～15%，而并發(fā)侵襲性真菌感染的ACLF患者臨床死亡風(fēng)險(xiǎn)是未并發(fā)侵襲性真菌感染的ACLF患者的4倍左右[8]。因此，對(duì)ACLF并發(fā)侵襲性真菌感染患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，并對(duì)并發(fā)侵襲性真菌感染的影響因素進(jìn)行分析和干預(yù)，有可能降低ACLF患者的病死率。本研究分析了我院診治的ACLF并發(fā)侵襲性真菌感染患者的臨床特點(diǎn)和影響因素，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年1月～2020年1月我院收治的慢加急性乙型肝炎肝衰竭(HBV-ACLF)患者130例，男93例，女37例；年齡為35～71歲，平均年齡為(47.3±4.2)歲。ACLF診斷符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[9]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，侵襲性真菌感染診斷符合《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007年)》[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：乙型肝炎以外的其他肝病所致的ACLF者；伴有惡性腫瘤或膽道梗阻等占位性病變、血液性疾病等消耗性疾病者；合并遺傳性疾病者；近期使用過(guò)免疫抑制劑治療者；具有肝移植或骨髓移植病史者；精神病或認(rèn)知功能障礙者。本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 檢測(cè)指標(biāo) 取標(biāo)本分離培養(yǎng)，獲得純培養(yǎng)物。將獲得的培養(yǎng)物均勻涂抹于真菌生化藥敏板，使用迪爾生物科技有限公司生產(chǎn)的STAPH-ID型鑒定儀按生化反應(yīng)進(jìn)行菌株鑒定；使用日立集團(tuán)公司生產(chǎn)的7600型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；使用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)的5380型血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血常規(guī)；使用希森美康技術(shù)有限公司生產(chǎn)的2100型血凝儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)。

2 結(jié)果

2.1 侵襲性真菌感染發(fā)生率和感染發(fā)生部位情況 在90 d治療觀察過(guò)程中，130例HBV-ACLF患者發(fā)生侵襲性真菌感染50例(38.5%)。其中，上呼吸道和肺部感染24例(48.0%，圖1)，腸道感染14例(28.0%)，泌尿道感染7例(14.0%)，血流感染4例(8.0%)，腹腔感染1例(2.0%)。

圖1 ACLF患者肺部CT表現(xiàn) 71歲男性，肺部CT平掃可見(jiàn)右肺大片團(tuán)塊狀高密度陰影，部分邊緣模糊

2.2 侵襲性真菌感染的真菌種類 在50例侵襲性真菌感染患者分離出真菌50株。其中，白色念珠菌26株(52.0%)，另有熱帶念珠菌8株(16.0%)，近平滑念珠菌6株(12.0%)，季也蒙念珠菌5株(10.0%)，黃曲霉菌3株(6.0%)和毛霉菌2株(4.0%)。

2.3 并發(fā)與未并發(fā)侵襲性真菌感染患者臨床資料比較 并發(fā)侵襲性真菌感染患者年齡≥40歲和長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用抗生素占比顯著多于未并發(fā)真菌感染患者(P<0.05)，血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)和凝血酶原時(shí)間顯著高于或長(zhǎng)于未并發(fā)患者，而血清白蛋白水平顯著低于未并發(fā)真菌感染組(P<0.05，表1)。

表1 并發(fā)與未并發(fā)侵襲性真菌感染患者臨床和病理學(xué)特征(%)比較

2.4 影響侵襲性真菌感染發(fā)生的多因素分析 經(jīng)多因素Logistic回歸分析，年齡≥40歲(OR=3.332)、TBIL水平過(guò)高(OR=4.525)和長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用抗生素(OR=1.576)為ACLF患者并發(fā)侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素(P<0.05，表2)。

表2 ACLF患者并發(fā)侵襲性真菌感染的多因素分析

3 討論

ACLF患者免疫功能嚴(yán)重失調(diào)，在并發(fā)侵襲性真菌感染之前，多數(shù)患者已經(jīng)發(fā)生細(xì)菌感染，其中最常見(jiàn)的感染菌株為大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。此外，多種細(xì)菌混合感染和重復(fù)感染也是ACLF患者常見(jiàn)的感染類型[11, 12]?？股厥桥R床治療ACLF患者感染后的主要藥物，多數(shù)抗生素的應(yīng)用具有起點(diǎn)高、劑量大和療程長(zhǎng)的特點(diǎn)，在有效控制細(xì)菌感染的同時(shí)，也會(huì)增加侵襲性真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，IFI也會(huì)對(duì)患者肝臟造成進(jìn)一步的損傷。抗生素的使用還會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，機(jī)體抵抗力進(jìn)一步下降，導(dǎo)致腸道真菌的過(guò)量生長(zhǎng)，并通過(guò)腸壁遷移至腹腔，引發(fā)ACLF患者侵襲性真菌感染的發(fā)生[13, 14]。本研究結(jié)果顯示，在130例ACLF患者中侵襲性真菌感染發(fā)生率為38.5%。ACLF患者并發(fā)侵襲性真菌感染的主要發(fā)生部位在上呼吸道和肺部，主要感染菌株為白色念珠菌。使用抗生素治療細(xì)菌感染可導(dǎo)致腸道菌群紊亂，可使白色念珠菌成為腸道優(yōu)勢(shì)菌群，后者可穿過(guò)腸壁移位至ACLF患者機(jī)體器官和組織，進(jìn)而促進(jìn)侵襲性真菌感染的發(fā)生，而由于肺部和上呼吸道氧氣供應(yīng)充足，同時(shí)因ACLF患者免疫功能低下，因此更容易發(fā)生感染[15]。

本研究結(jié)果顯示，并發(fā)侵襲性真菌感染組年齡≥40歲、使用抗生素>4 w的患者占比顯著高于未并發(fā)侵襲性真菌感染組患者。并發(fā)侵襲性真菌感染組血WBC計(jì)數(shù)、血清TBIL水平和PT水平顯著高于或長(zhǎng)于未并發(fā)侵襲性真菌感染組。分析原因，可能為：ACLF患者機(jī)體免疫功能低下，體內(nèi)微生物平衡紊亂、腸道菌群失調(diào)，可促進(jìn)真菌大量繁殖，而年齡≥40歲的患者肝臟再生能力減弱，因此更容易發(fā)生侵襲性真菌感染[16]。ACLF患者并發(fā)侵襲性真菌感染的主要原因之一在于患者機(jī)體免疫功能顯著降低，患者肝細(xì)胞大量壞死，導(dǎo)致機(jī)體補(bǔ)體合成降低，引起細(xì)胞免疫功能紊亂。同時(shí)，肝細(xì)胞大量壞死可破壞肝組織單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，使得體液免疫功能紊亂，導(dǎo)致外周血WBC數(shù)量減少，進(jìn)而并發(fā)侵襲性真菌感染，而侵襲性真菌感染會(huì)加重肝臟損傷，形成惡性循環(huán)[17]。臨床研究[18]發(fā)現(xiàn)，一旦ACLF患者并發(fā)侵襲性真菌感染會(huì)使肝臟損傷進(jìn)一步加重，原因在于感染會(huì)引起或加重ACLF患者內(nèi)毒素血癥，加劇肝損害，引起患者血清TBIL水平升高。并發(fā)感染的ACLF患者PT延長(zhǎng)，說(shuō)明并發(fā)侵襲性真菌感染后ACLF患者凝血功能更差。分析原因在于，侵襲性真菌感染會(huì)增加機(jī)體炎癥因子的釋放，而炎癥因子具有損害主要抗凝功能途徑、誘導(dǎo)凝血因子激活的作用，進(jìn)而導(dǎo)致ACLF患者PT延長(zhǎng)[19]。

經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示，年齡≥40歲、使用抗生素>4 w、血清總膽紅素水平過(guò)高是影響ACLF患者并發(fā)侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素。因?yàn)槟挲g≥40歲是ACLF患者預(yù)后差的獨(dú)立指標(biāo)，抗感染能力下降，肝再生能力差，恢復(fù)能力下降，病程長(zhǎng)導(dǎo)致并發(fā)侵襲性真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增大。長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用抗生素導(dǎo)致患者發(fā)生感染的主要原因是導(dǎo)致機(jī)體正常菌群失調(diào)，同時(shí)導(dǎo)致耐藥性菌株的產(chǎn)生。ACLF患者并發(fā)侵襲性真菌感染后會(huì)對(duì)肝功能和凝血功能、肺功能、免疫功能等造成更嚴(yán)重的損傷，促進(jìn)患者病情進(jìn)展[20]。血清總膽紅素水平是肝衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，高膽紅素血癥的存在表明ACLF患者肝功能受損嚴(yán)重，對(duì)機(jī)體免疫功能的影響更大。因此，ACLF患者越容易并發(fā)侵襲性真菌感染[21]。因此，臨床可通過(guò)對(duì)年齡≥40歲的ACLF患者進(jìn)行更加精細(xì)的治療和護(hù)理，同時(shí)通過(guò)對(duì)抗生素使用的種類和用量進(jìn)行更加嚴(yán)格的把關(guān)，以降低侵襲性真菌感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者使用更加優(yōu)良的護(hù)肝治療方案等以改善患者的預(yù)后。

綜上所述，ACLF患者并發(fā)侵襲性真菌感染的部位主要為上呼吸道和肺部，主要感染菌種為白色念珠菌。ACLF患者并發(fā)侵襲性真菌感染后血WBC計(jì)數(shù)、血清膽紅素水平和凝血功能指標(biāo)以及肺部影像學(xué)檢查等有明顯的異常，再結(jié)合細(xì)菌培養(yǎng)和鑒定，給予合適的抗真菌治療，是可以改善部分患者預(yù)后的。臨床醫(yī)生應(yīng)該應(yīng)該單間收治ACLF患者，做好手衛(wèi)生，及時(shí)隔離MDR患者，合理應(yīng)用抗生素，不濫用皮質(zhì)激素，保持房間干燥，及時(shí)更換被褥，及時(shí)送檢標(biāo)本，以降低患者并發(fā)侵襲性真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。唯有這樣，才能提高對(duì)ACLF患者的救治水平，提高生存率。