安紅杰，徐金鳳，耿 華，葛志勝，何文艷，趙崇山，高美麗，陳 俊，周東方

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染引起的一種慢性肝病[1]。隨著疾病進展會形成肝纖維化。肝纖維化是一個不斷進展的過程，早期肝纖維化是可逆轉的。若治療不及時，則會導致肝纖維化進展形成肝硬化或肝細胞癌。因此，及時診斷肝纖維化程度，正確評估其分期對疾病的治療和預防肝癌的發(fā)生具有重要的臨床意義[2，3]。CHC患病群體高居不下。關于CHC患者肝纖維化的診斷和治療愈發(fā)受到臨床醫(yī)師的關注。肝穿刺活檢是診斷肝纖維化的常用方法，但穿刺活檢系有創(chuàng)操作，部分患者不愿接受此種檢查。因此，臨床需尋找無創(chuàng)的診斷方法[4-6]。我們采用FibroScan檢查和應用門冬氨酸氨基轉移酶/血小板比值(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio，APRI)評估了CHC患者肝纖維化分期情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 基本資料 2016年5月～2020年5月收治的CHC患者133例，男71例，女62例；平均年齡為(49.1±6.5)歲。參照《丙型肝炎防治指南(2015年更新版))》[7]的標準診斷。排除標準：(1)伴有嚴重的心腦血管疾病或腎功能異常；(2)伴有惡性腫瘤；(3)存在血液系統(tǒng)疾病；(4)精神異常。另選擇同期在我院健康體檢的133名志愿者作為健康對照，男65名，女68名；平均年齡為(49.3±6.4)歲。兩組性別和年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者和志愿者簽署知情同意書。

1.2 肝穿刺活檢 所有患者入院后，由護理人員指導其屏氣和呼氣訓練。經B超引導定位，在患者深呼吸屏息后，使用美國巴德MG15-22型全自動活檢穿刺槍負壓吸取肝組織，將取出的肝組織置于10%甲醛溶液中固定，常規(guī)石蠟包埋，行HE染色，在光學顯微鏡下觀察。參照《肝纖維化診斷及療效評估共識》[8]作出病理學診斷，其中S1期：匯管區(qū)纖維化擴大，纖維化局限于竇周或小葉內；S2期：匯管區(qū)周圍出現纖維化，并形成纖維間隔，但小葉結構完整；S3期：纖維間隔形成，小葉結構紊亂，無肝硬化；S4期：早期肝硬化或肯定的肝硬化。

1.3 FibroScan檢查 使用法國Echosens公司生產的FibroScan診斷儀，于肝穿刺活檢前檢查。取仰臥位，將右上臂外展，露出胸部右側肋間隙，將探頭緊貼肋間隙皮膚做透聲窗，連續(xù)檢測10次，取中位數作為肝臟硬度檢測(liver stiffness measurement，LSM)。當偏差值>中位值的1/3或操作成功率<60%時，視為檢查結果無效。

1.4 APRI評估 使用CHEMIX-180型全自動生化分析儀檢測血生化指標(日本希森美康株式會社)；使用美國Nexcelom公司生產的LH750型全自動血細胞分析儀檢測血小板計數(上海經科化學科技有限公司)，APRI=門冬氨酸氨基轉移酶(u/L)/血小板計數(×109/L)。

2 結果

2.1 兩組LSM和APRI比較 CHC患者LSM和APRI顯著高于健康人，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組LSM和比較

2.2 不同肝纖維化程度的CHC患者LSM和APRI比較 經肝穿刺活檢組織病理學檢查顯示，本組S1期52例、S2期37例、S3期28例和S4期16例；不同肝纖維化分期患者LSM和APRI比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表2 不同肝纖維化分期的CHC患者LSM和比較

2.3 LSM和APRI預測CHC患者顯著肝纖維化的ROC分析 經ROC分析，LSM和APRI預測CHC患者顯著肝纖維化(大于或等于S2)的曲線下面積(AUC)分別為0.891和0.776，P<0.05，表3、圖1)。

表3 LSM和APRI預測CHC患者顯著肝纖維化的ROC分析

圖1 LSM和APRI預測CHC患者顯著肝纖維化的ROC曲線A：LSM預測CHC患者顯著肝纖維化的ROC曲線；B：APRI預測CHC患者顯著肝纖維化的ROC曲線

2.4 LSM和APRI與CHC患者肝纖維化程度的相關性分析 經相關性分析，發(fā)現LSM和APRI水平與CHC患者肝纖維化程度呈正相關(P<0.05，表4)。

表4 LSM和APRI與CHC患者肝纖維化程度的相關性分析

3 討論

各種致病因子導致的肝內結締組織異常增生則會形成肝纖維化，同時肝纖維化的發(fā)生也伴隨著慢性肝病的進展，如CHC、酒精性肝病、脂肪性肝病等[9，10]。由于肝纖維素早期的可逆性及后期的不可逆性，臨床醫(yī)生對肝纖維化的早期診斷格外重視。目前，肝穿刺活檢是臨床診斷的重要方法，也是肝纖維化診斷的金標準，但該檢查仍存在較多的局限性，如為有創(chuàng)檢查、取材范圍小、可重復性差等，為臨床診療工作的開展帶來了不利的影響[11，12]。影像學檢查和血清學檢查是臨床常用的診斷方法，同時也具有無創(chuàng)的獨特優(yōu)勢，在臨床應用時容易被患者接受，現階段已應用于較多疾病的診療工作[13-15]。本研究分別對CHC患者行FibroScan檢查和APRI評估，探討了兩種方法診斷肝纖維化的可行性，以期為臨床診療工作的開展提供幫助。

本研究結果顯示，CHC患者LSM和APRI顯著高于健康人，提示CHC患者LSM和APRI可能作為診斷肝纖維化的指標。FibroScan是一種無創(chuàng)的檢查方法，能夠通過低頻剪切波對肝肝臟組織進行主動激勵，并形成應變，隨后利用專業(yè)的探頭觀察剪切波在肝臟組織中的傳播，并生成LSM值，對肝纖維化進行評估。本研究檢測的LSM值偏高，分析原因可能與肝纖維化患者肝內結締組織出現異常增生有關[16，17]。APRI是將門冬氨酸氨基轉移酶與血小板計數應用于公式計算出來的一個指標，其中門冬氨酸氨基轉移酶是觀察肝功能的常用血清標志物，在肝功能受損時其水平呈現出病理性的上升。血小板計數也會因機體炎癥反應、病毒感染等因素出現下降，而肝纖維化患者通常會伴有不同程度的炎癥反應，因此相對于健康人其APRI表現出明顯的變化[18]。同時，在不同分期的肝纖維化患者LSM和APRI比較研究中，發(fā)現它們在水平表現為S4期>S3期>S2期>S1期，表明隨著肝纖維化程度的加重，LSM喝APRI明顯提高。隨著疾病的進展，CHC患者肝功能受損、肝內出現炎癥反應、肝內結締組織異常增生，導致LSM和APRI隨著肝纖維化的進展出現明顯的增高。使用FibroTouch檢測LSM，分析LSM和APRI在診斷乙型肝炎患者肝肝纖維化的價值時，發(fā)現LSM和APRI與肝纖維化關系密切[19，20]，與本研究結果存在一定的相似之處。

為探討LSM和APRI預測CHC患者顯著性肝纖維化的價值，我們行ROC分析，證實LSM和APRI預測CHC患者顯著性肝纖維化均能獲得較高的敏感度和特異度，可見LSM和APRI均能用于CHC患者肝纖維化的診斷和分期評估。另外，值得關注是 LSM值預測CHC患者顯著性肝纖維化能夠獲得更好的曲線下面積，即LSM診斷的AUC為0.891，而APRI的為0.776，提示LSM值相對于APRI診斷能夠獲得更高的準確率，有利于降低臨床誤診和漏診。同時，在相關性分析中發(fā)現，LSM和APRI均與CHC患者肝纖維化程度呈現出正相關，提示LSM和APRI水平與肝纖維化程度關系密切，能夠與上述研究結果相互印證。

綜上所述，CHC患者LSM和APRI顯著高于正常人，這兩個指標與CHC患者肝纖維化程度呈現出正相關。經ROC分析證實LSM和APRI均能用于CHC患者顯著性肝纖維化的評估，相比較之下LSM值能夠獲得更高的診斷準確率。另外，為確保本次研究的順利實施，我們在樣本量選擇方法可能存在一定的偏倚，導致樣本量還不是很多，可能會對本次研究結果產生一定的影響。因此，在后續(xù)的研究中，我們將擴大樣本量或者開展多中心研究，繼續(xù)深入探討應用LSM和APRI診斷CHC患者肝纖維化分期的價值，以期為臨床應用提供更加充實、可靠的依據。