蔡劍茹，李俊杰，熊遙佳，龔燁珣，孫志敏

(南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科，南通 226001)

目前兒童和青少年近視不僅發(fā)病年齡提前，而且發(fā)病率呈日漸上升的趨勢(shì)，已成為嚴(yán)重影響民眾健康及生活質(zhì)量的公共問(wèn)題并引起國(guó)家教育部和衛(wèi)生部的高度重視。據(jù)預(yù)測(cè)到2050 年，世界上近一半的人會(huì)成為近視患者，而10%的人會(huì)成為高度近視[1]。近視，尤其是高度近視會(huì)導(dǎo)致一系列眼部并發(fā)癥，因此尋找有效且簡(jiǎn)便控制近視進(jìn)展的方法成為當(dāng)務(wù)之急。阿托品是目前唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證能有效控制近視進(jìn)展的藥物。目前市售的1%阿托品眼用凝膠會(huì)產(chǎn)生瞳孔擴(kuò)大、畏光、視物模糊等不良反應(yīng)，故限制了其臨床應(yīng)用。本研究希望通過(guò)為期兩年的前瞻性研究能了解不同濃度阿托品對(duì)近視進(jìn)展控制的作用及其對(duì)瞳孔直徑、近距離閱讀等的影響，為其臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2016 年7 月—2017 年2 月在南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診的符合納入標(biāo)準(zhǔn)且確診為近視的患者320 例，隨機(jī)分為1%阿托品眼用凝膠組、0.025%阿托品眼液組、0.01%阿托品眼液組和空白對(duì)照組，每組80 例(表1)。各組間年齡、性別、屈光度(等效球鏡)、瞳孔大小等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究征得患者家長(zhǎng)同意并簽署知情同意書(shū)，且經(jīng)南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

表1 各組基本資料比較(n,)

表1 各組基本資料比較(n,)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合近視性屈光不正的診斷；(2)年齡6～12 歲，性別不限；(3)積極配合本研究；(4)具有正常語(yǔ)言溝通交流能力，并能配合治療；(5)無(wú)眼病急性炎癥，圓錐角膜等眼部疾病；(6)無(wú)阿托品過(guò)敏。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡：<6 歲和>12 歲；(2)屈光度(等效球鏡)<1 D 和>6 D；(3)合并心肺等功能不全；(4)遺傳性近視；(5)合并眼部外傷、斜視、眼部手術(shù)史者；(6)嚴(yán)重內(nèi)翻倒睫、角結(jié)膜過(guò)敏、感染等患者；(7)正參與其他研究者。

1.2 設(shè)備及試劑

1.2.1 檢查設(shè)備 視力表：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表(衡水鑫鴻醫(yī)療器械有限公司)；驗(yàn)光儀：KR-800 電腦角膜驗(yàn)光儀(日本拓普康公司)；檢影儀：YZ24 帶狀檢影鏡(蘇州六六視覺(jué)科技股份有限公司)。

1.2.2 藥物及配置方法 1%阿托品眼用凝膠(沈陽(yáng)興齊眼藥股份有限公司)；0.025%阿托品滴眼液配制方法：在4.75 mL 玻璃酸鈉滴眼液[參天制藥(中國(guó))有限公司]中加入0.25 mL 的(1 mL∶5 mg)硫酸阿托品注射液(安徽長(zhǎng)江藥業(yè)有限公司)；0.01%阿托品滴眼液配制方法：在4 mL 玻璃酸鈉滴眼液中加入1 mL 的(1 mL∶0.5 mg)硫酸阿托品注射液。

1.3 治療方法 所有近視患兒均予驗(yàn)配框架眼鏡矯正。1%阿托品眼用凝膠組每晚點(diǎn)眼1 次，點(diǎn)藥后雙手按壓淚囊區(qū)5 min，0.025%阿托品眼液組、0.01%阿托品眼液組與空白對(duì)照組每天點(diǎn)眼2 次，點(diǎn)藥后雙手按壓淚囊區(qū)5 min?？瞻讓?duì)照組僅予玻璃酸鈉滴眼液點(diǎn)眼。所有患兒均3 個(gè)月復(fù)查1 次，發(fā)現(xiàn)有斜視、融合功能不足者終止試驗(yàn)。

1.4 檢查方法 所有兒童首次驗(yàn)光均使用1%阿托品眼用凝膠點(diǎn)眼，每日3 次，連續(xù)3 d 后檢影驗(yàn)光，0.025%阿托品眼液組、0.01%阿托品眼液組和空白對(duì)照組3 周后復(fù)驗(yàn)，記錄結(jié)果。3 個(gè)月后復(fù)查，若戴鏡視力下降，1%阿托品眼用凝膠組直接檢影驗(yàn)光，0.025%阿托品眼液組、0.01%阿托品眼液組和空白對(duì)照組則予復(fù)方托吡卡胺滴眼液點(diǎn)眼4 次后檢影驗(yàn)光，次日復(fù)驗(yàn)記錄結(jié)果，隨訪2 年。

1.5 臨床觀察指標(biāo) 觀察并記錄4 組患兒治療前后遠(yuǎn)視力檢查、屈光度、瞳孔大小、眼壓，及患者主觀癥狀：是否存在閱讀困難、畏光等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，組間比較采用單因素方差分析，以表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

治療前4 組間屈光度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，3 組不同濃度的阿托品分別與空白對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。1%阿托品眼用凝膠組治療后有明顯畏光、閱讀困難等不適主訴，66例患兒能使用近視眼鏡解決閱讀困難問(wèn)題，出行佩戴遮陽(yáng)帽、太陽(yáng)眼鏡或遮陽(yáng)傘等工具緩解不適癥狀，因無(wú)法忍受畏光12 例和過(guò)敏性結(jié)膜炎2 例自行退出研究。0.025%阿托品眼液組治療后58 例患兒有畏光主訴，但借助遮陽(yáng)工具后可緩解不適癥狀，但亦有12例因畏光等不適癥狀而自行退出本研究。0.01%阿托品眼液組治療后基本無(wú)畏光主訴，僅1 例患兒瞳孔直徑達(dá)7 mm，并伴有明顯畏光癥狀而自行終止用藥退出研究。空白對(duì)照組失訪4 例。用藥后瞳孔直徑各組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)；治療前后屈光度改變除0.025%阿托品眼液組與0.01%阿托品眼液組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.879)外，余各組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，見(jiàn)表2。

表2 用藥后2 年各組間指標(biāo)比較()

表2 用藥后2 年各組間指標(biāo)比較()

3 討 論

近年來(lái)隨著電子產(chǎn)品的普及，兒童戶外活動(dòng)減少，兒童近視的發(fā)病率逐年升高[2]。尋找簡(jiǎn)便有效控制近視進(jìn)展的方法成為現(xiàn)階段的當(dāng)務(wù)之急。目前主要有兩種控制近視發(fā)展的方法：角膜塑形鏡和藥物治療。角膜塑形鏡利用特殊的逆幾何原理，減少周邊視網(wǎng)膜遠(yuǎn)視性離焦，延緩眼軸增長(zhǎng)，從而有效控制近視的發(fā)展[3-4]。但是鏡片價(jià)格較框架眼鏡貴，護(hù)理和隨訪要求也較高，臨床大規(guī)模使用受到一定限制。

阿托品是目前唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證能控制近視發(fā)展的藥物。阿托品是一種非選擇性M-受體阻斷藥，與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)M 膽堿受體，但不產(chǎn)生激動(dòng)受體的作用，故拮抗了乙酰膽堿的作用。它是強(qiáng)效的睫狀肌麻痹劑，具有調(diào)節(jié)麻痹和散大瞳孔的作用。阿托品的臨床應(yīng)用可追溯到上世紀(jì)20 年代，起初人們認(rèn)為其機(jī)制在于抑制睫狀肌的過(guò)度調(diào)節(jié)，后來(lái)去除睫狀神經(jīng)節(jié)的小雞模型中，阿托品依然有控制近視的效果，而小雞的睫狀肌受體為煙堿N 受體，進(jìn)而推測(cè)其作用機(jī)制為非睫狀肌依賴(lài)的、直接作用在視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜或鞏膜上，通過(guò)拮抗M 膽堿受體而發(fā)揮作用[5]。

1%的阿托品具有明顯的調(diào)節(jié)麻痹和散大瞳孔作用，其產(chǎn)生的閱讀困難和畏光等不適癥狀明顯限制其在臨床中的應(yīng)用。許多學(xué)者[6-7]開(kāi)始尋找能有效控制近視進(jìn)展但不良反應(yīng)相對(duì)較小的低濃度阿托品眼液。本研究發(fā)現(xiàn)，0.01%阿托品對(duì)視近的調(diào)節(jié)和瞳孔的影響較小，僅1 例患兒因滴用后瞳孔直徑散大到7 mm 產(chǎn)生畏光癥狀而退出本研究。因其對(duì)閱讀和書(shū)寫(xiě)基本沒(méi)有影響兒童較易接受。0.025%阿托品雖然對(duì)近距離閱讀及書(shū)寫(xiě)不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重影響，但會(huì)發(fā)生瞳孔散大，有明顯畏光癥狀，故12 例自行退出。使用1%阿托品的兒童瞳孔均擴(kuò)大，有明顯畏光的癥狀，12 例患兒退出本研究。其他患兒經(jīng)正確指導(dǎo)，在堅(jiān)持使用3～6 個(gè)月后，大多數(shù)能夠耐受。阿托品還可能出現(xiàn)過(guò)敏性結(jié)膜炎[8]，引起青光眼，不過(guò)發(fā)病率低于1/2 000[9]。本研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)青光眼的發(fā)生，但是有2 例因發(fā)生過(guò)敏性結(jié)膜炎而退出。在隨訪過(guò)程中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)患兒有嚴(yán)重的角膜問(wèn)題。目前有研究[10]指出，0.312 5 g/L 阿托品對(duì)人角膜內(nèi)皮細(xì)胞存在細(xì)胞毒性作用。提示在未來(lái)的研究中需要關(guān)注角膜內(nèi)皮毒性的問(wèn)題。在目前的文獻(xiàn)及隨訪過(guò)程中未見(jiàn)1%阿托品散瞳后出現(xiàn)視網(wǎng)膜光損傷，也未發(fā)現(xiàn)與干眼有關(guān)聯(lián)的表現(xiàn)。

本研究結(jié)果表明，1%、0.025%和0.01%阿托品對(duì)于近視的控制均有一定的療效，雖然0.01%、0.025%阿托品與1%阿托品相比兒童及父母更易接受，但1%阿托品對(duì)于近視發(fā)展的控制效果更好一些。

在使用安慰劑的患兒中有4 例因近視增長(zhǎng)而自行終止隨訪治療，退出本研究。但其中23 例使用安慰劑患兒近視的發(fā)展得到了控制或發(fā)展速度較慢，考慮可能和定期隨訪有關(guān)。在隨訪過(guò)程中會(huì)詢問(wèn)兒童的用眼情況以及戶外活動(dòng)時(shí)間，對(duì)于在隨訪中發(fā)現(xiàn)近視有進(jìn)展的兒童會(huì)更加關(guān)注到兒童看書(shū)寫(xiě)作業(yè)時(shí)的坐姿，減少使用手機(jī)、平板電腦等電子產(chǎn)品，同時(shí)增加戶外活動(dòng)的時(shí)間，對(duì)兒童的近視發(fā)展也起到了一定的控制作用。

綜上所述，目前使用1%阿托品眼用凝膠是控制近視進(jìn)展更為安全有效的手段，但如患兒不能耐受也可選擇0.01%的阿托品滴眼液。同時(shí)定期復(fù)查對(duì)控制兒童近視的進(jìn)展也能起到一定的作用。