韓鎖利，王婷，崔萌*

（1.山東省淄博市淄川區(qū)淄礦集團(tuán)中心醫(yī)院腫瘤科，山東 淄博 255120；2.西安市第四醫(yī)院呼吸與危重癥科，陜西 西安 710004）

目前，在癌癥相關(guān)死亡原因中，肺癌居第1位。2018年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，肺癌在全世界范圍內(nèi)導(dǎo)致的死亡人數(shù)為1 761 000。在超過(guò)1 800萬(wàn)的新發(fā)癌癥病例中，肺癌占11.6%，而在約960萬(wàn)癌癥致死病例中，肺癌占18.4%，均為第1位。無(wú)論在發(fā)達(dá)國(guó)家還是在發(fā)展中國(guó)家，無(wú)論在男性還是在女性中，肺癌均為嚴(yán)重威脅生命的疾病[1]。按照病理類(lèi)型，肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），前者又進(jìn)一步分為3個(gè)病理學(xué)亞型：腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞肺癌[2]。肺癌的高死亡率主要是因其早期無(wú)特異癥狀和體征，早期診斷率較低，同時(shí)，針對(duì)中晚期肺癌臨床采用的傳統(tǒng)放化療手段療效有限。對(duì)不同的病理類(lèi)型，NSCLC進(jìn)展稍緩、針對(duì)其治療手段較多，近年來(lái)尤其針對(duì)腺癌的EGFR突變、ALK基因重排的靶向治療大大改善該病理亞型的預(yù)后[3-4]。而SCLC具有侵襲性強(qiáng)、易早期血行和淋巴轉(zhuǎn)移、病死率高等特點(diǎn)，對(duì)化療、放療敏感，但易出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)，療效極差。SCLC發(fā)病的分子機(jī)制尚未明確，目前已使用多種靶向藥物進(jìn)行SCLC治療的臨床試驗(yàn)，多為陰性結(jié)果。在過(guò)去的幾十年中，由于無(wú)更有效的治療手段，SCLC患者的生存率未得到明顯改善[5-6]。

安羅替尼是一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）、干細(xì)胞因子受體（c-Kit）等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重作用。一項(xiàng)關(guān)于安羅替尼用于晚期非小細(xì)胞肺癌三線及三線以上治療的研究中顯示，與安慰劑比較，安羅替尼可明顯延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高血壓、手足綜合征、甲狀腺功能異常[7]?；诖?，本研究旨在分析安羅替尼這一抗多靶點(diǎn)的藥物對(duì)SCLC的療效及安全性，以期為SCLC的治療提供新的思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院2018年6—12月于本院接受放化療等多線治療后病情進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者26例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)本院2名年資高的病理學(xué)醫(yī)師診斷為肺小細(xì)胞癌；經(jīng)放療及多線化療后評(píng)估為病情進(jìn)展；因年齡較高、體力不支等不適合靜脈給藥及口服化療藥；安羅替尼治療前肝腎功能檢查提示基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：活動(dòng)性出血；穿孔或梗阻；血栓栓塞；不可控制的高血壓等情況；ECOG體力狀況評(píng)分0～2分。

1.2 方法 所有患者給予口服安羅替尼12 mg，每天1次，連續(xù)口服14 d，每3周為1個(gè)周期，餐后0.5 h溫水送服，若耐受不佳，則減量至每天10 mg，仍無(wú)法耐受則減量至每天8 mg，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，每2周期評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）將療效分為4個(gè)等級(jí)，分別為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）?？偗熜Ыy(tǒng)計(jì)則采用客觀有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）4個(gè)指標(biāo)。將治療方案進(jìn)一步分組為安羅替尼作為三線治療組和安羅替尼作為多線治療組，進(jìn)一步分析無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），評(píng)估安羅替尼的療效。按照研究對(duì)象一般臨床特征，包括性別、年齡、吸煙狀態(tài)、PS評(píng)分等分組后，分析不同組患者PFS及OS，評(píng)估與安羅替尼療效相關(guān)的因素。不良反應(yīng)評(píng)估根據(jù)美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部國(guó)立衛(wèi)生研究院與國(guó)家癌癥研究所公布的常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTCAE 4.0版）判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析符合正態(tài)分布兩組患者PFS及OS，使用秩和檢驗(yàn)分析不符合正態(tài)分布組患者PFS及OS，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用生存函數(shù)：Kaplan–Meier方法繪制OS及PFS曲線圖。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 本研究包含26例病理確診SCLC患者，男16例，占61.54%，女10例，占38.46%；年齡56～75歲，平均年齡（65±1.28）歲；有吸煙史7例，平均吸煙量（21.62±6.03）支；PS評(píng)分為0～1分13例，PS評(píng)分為2分13例；廣泛期26例；按照治療方案分組，安羅替尼為三線治療15例，多線治療11例；接收過(guò)放射治療26例，見(jiàn)表1。

表1 26例小細(xì)胞肺癌患者臨床特征Table 1 Clinical features of 26 patients with small cell lung cancer

2.2 治療效果評(píng)價(jià) 1例治療初期因大出血死亡，未納入統(tǒng)計(jì)。其他25例患者中，部分緩解6例，疾病穩(wěn)定8例，客觀有效率為24%，疾病控制率為56%。中位無(wú)進(jìn)展生存期（4.2±0.11）個(gè)月（95%CI3.793～5.935），中位總生存期（8.4±0.95）個(gè)月（95%CI6.480～10.232），見(jiàn)圖1。安羅替尼作為多線治療組中位無(wú)進(jìn)展生存期（5.6±0.30）個(gè)月（95%CI4.089～7.031），中位總生存期（9.6±1.02）個(gè)月（95%CI7.092～12.161）；安羅替尼作為三線治療組中位無(wú)進(jìn)展生存期（3.8±0.12）個(gè)月（95%CI2.470～5.170），中位總生存期（6.5±0.66）個(gè)月（95%CI4.022～8.878），安羅替尼作為多線治療組生存期明顯高于安羅替尼作為三線治療組，見(jiàn)圖2～3。

圖1 25例安羅替尼治療小細(xì)胞肺癌患者中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存期Figure 1 Median PFS and median OS in 25 patients with small cell lung cancer treated with Anlotini

圖2 安羅替尼作為三線治療及多線治療中位無(wú)進(jìn)展生存期Figure 2 Median PFS of three line and multi-line treatment with anlotinib

按照性別、年齡、吸煙狀態(tài)、PS評(píng)分等因素分組后，數(shù)據(jù)分析顯示以上因素與安羅替尼治療效果（PFS及OS）無(wú)明顯相關(guān)性，見(jiàn)表2～3。

表2 患者中位無(wú)進(jìn)展生存期與臨床特征的關(guān)系Table 2 Relationship between median PFS and clinical features

2.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 口服安羅替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括高血壓（65.38%）、手足綜合征（42.31%）、腹瀉（30.77%）。≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生2例（7.69%），其中致死性大咯血1例，見(jiàn)表4。

表4 口服安羅替尼不良反應(yīng)[n（%）]Table 4 Adverse reactions of oral Anlotinib[n(%)]

圖3 安羅替尼作為三線治療及多線治療中位總生存期Figure 3 Median OS of three line and multi-line treatment with anlotinib

表3 患者中位總生存期與臨床特征的關(guān)系（±s，月）Table 3 Relationship between median OS and clinical features(±s,month)

表3 患者中位總生存期與臨床特征的關(guān)系（±s，月）Table 3 Relationship between median OS and clinical features(±s,month)

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3 討論

小細(xì)胞肺癌在肺癌中約占15%，與非小細(xì)胞肺癌比較，其侵襲力強(qiáng)、治療效果差，若不接受有效治療，5年生存率＜5%，中位總生存期僅為2～4個(gè)月。小細(xì)胞肺癌臨床分期為局限期和廣泛期，因早期缺乏特異性癥狀和體征，大多數(shù)患者就診時(shí)已處于廣泛期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)處于廣泛期的患者，一線標(biāo)準(zhǔn)治療為依托泊苷或伊立替康聯(lián)合鉑類(lèi)化療，但即使接受標(biāo)準(zhǔn)一線化療，此類(lèi)患者的中位總生存期也僅有約10個(gè)月。小細(xì)胞肺癌通常最初顯示對(duì)化療敏感，但很快會(huì)出現(xiàn)耐藥及復(fù)發(fā)，且通常伴隨新的轉(zhuǎn)移病灶。目前，作為有效治療小細(xì)胞肺癌的二線藥物有限。以拓?fù)涮婵禐槔?，雖已被作為二線方案運(yùn)用于臨床，但研究顯示，相對(duì)于擁有良好護(hù)理的小細(xì)胞肺癌患者組的14周中位總生存期，拓?fù)涮婵抵委熃M患者生存獲益并不明顯，中位總生存期僅為26周，且血液毒性大[8]。而標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性藥物的單藥方案，包括紫杉醇、吉西他濱及長(zhǎng)春瑞濱，作為二線方案治療小細(xì)胞肺癌效果均不理想[9]。近年來(lái)，靶向治療和免疫治療在肺癌治療中已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)，腺癌亞型因靶向治療的廣泛運(yùn)用明顯改善預(yù)后。在小細(xì)胞肺癌的治療中，靶向治療和免疫治療也有相關(guān)研究。如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑-維利帕尼（veliparib）聯(lián)合口服烷基化劑替莫唑胺（TMZ）用于治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者，與替莫唑胺（TMZ）+安慰劑組比較，ORR明顯升高，為39%vs.14%，而中位PFS（3.8個(gè)月vs.2.0個(gè)月）和中位OS（8.2個(gè)月vs.7.0個(gè)月）無(wú)明顯改善?！?級(jí)不良反應(yīng)為血小板減少和中性粒細(xì)胞減少，在研究組中發(fā)生率分別為50%和31%，而在對(duì)照組分別為9%和7%[10-11]。

安羅替尼是一種新型口服多靶點(diǎn)酪氨酸酶抑制劑，在安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌的3期實(shí)驗(yàn)中，與安慰劑比較，結(jié)果顯示，安羅替尼改善患者中位PFS（4.8個(gè)月vs.1.2個(gè)月）和中位OS（9.6個(gè)月vs.6.3個(gè)月），主要不良反應(yīng)為手足綜合征（25.9%）、高血壓（15.5%）和乏力（12.1%），3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為3.4%[11]。在隨機(jī)雙盲的ALTER1202研究中，與對(duì)照組比較，安羅替尼可延長(zhǎng)復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者中位PFS（3.8個(gè)月vs.0.8個(gè)月）[12-13]。本研究中，納入的患者PS評(píng)分高的比例明顯高于前兩項(xiàng)研究，但中位PFS和中位OS獲益更明顯，分別為4.2個(gè)月和8.4個(gè)月，不良反應(yīng)同樣為高血壓、手足綜合征，但發(fā)生率相對(duì)較高，即高血壓（65.38%）、手足綜合征（42.31%）、腹瀉（30.77%）。≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生2例（7.69%），其中致死性大咯血1例。

本研究結(jié)果顯示，安羅替尼可使放化療后進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者生存獲益，無(wú)進(jìn)展生存期（4.2±0.11）個(gè)月（95%CI3.793～5.935），中位總生存期（8.4±0.95）個(gè)月（95%CI6.480～10.232），且在安羅替尼作為多線治療的研究組中，獲益更明顯，不可耐受的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，按照不同臨床特征分組后顯示年齡、性別、吸煙狀態(tài)、PS評(píng)分等因素與預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性。

綜上所述，安羅替尼作為三線治療方案或多線治療方案治療接受放化療后病情進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者有一定療效，中位PFS和中位OS均有明顯延長(zhǎng)，不良反應(yīng)可耐受，未來(lái)有望經(jīng)更全面研究證實(shí)后廣泛運(yùn)用于臨床。