王浩東

(項城市衛(wèi)校中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)科， 河南 項城 466200)

藥物是治療糖尿病腎病(Diabetic ncphropathy，DN)的首選方式，具有簡單、方便、醫(yī)藥費低等特點。左卡尼汀聯(lián)合厄貝沙坦是臨床常用的藥物治療方案，可一定程度緩解臨床癥狀，但藥物作用有限，且因患者疾病的個體化差異，部分患者效果不明顯，甚至無效，導(dǎo)致疾病仍在進行性發(fā)展，嚴重損傷腎臟功能[1,2]。因此，應(yīng)盡早評定左卡尼汀聯(lián)合厄貝沙坦治療DN的效果，為臨床調(diào)整治療計劃提供依據(jù)。近年來，許多研究表明DN的發(fā)生及進展和細胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。而白細胞介素-18(IL-18)、白細胞介素-1β(IL-1β)是炎癥介質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)因子，在血管內(nèi)皮細胞的發(fā)生、調(diào)控方面起著重要作用，但和DN發(fā)生、發(fā)展之間是否有關(guān)，研究尚未明確[3]?；诖?，本研究旨在探討血清IL-18、IL-1β水平與DN患者左卡尼汀聯(lián)合厄貝沙坦治療效果的關(guān)系?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究方案經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，回顧性分析我院2019-11～2020-09收治的93例DN患者。(1)納入標(biāo)準：①符合《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》[4]中DN診斷標(biāo)準；②臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準：①伴有惡性病變；②合并其他腎臟疾病，如尿毒癥；③伴有自身免疫性疾病，如紅斑狼瘡。

1.2 方法

1.2.1 治療效果評定：治療8周結(jié)束時治療效果根據(jù)《糖尿病腎病診斷，辨證分型及療效評定標(biāo)準(試行方案)》[5]中相關(guān)標(biāo)準制定。顯效：臨床癥狀消失，尿白蛋白排泄率降至正常或下降程度>1/2，血糖、糖化血紅蛋白下降1/3或恢復(fù)正常，24h尿蛋白定量下降程度>1/2，腎功能正常。有效：臨床癥狀較治療前好轉(zhuǎn)；尿白蛋白排泄率、血糖、糖化血紅蛋白有所下降，但不足顯效標(biāo)準，24h尿間蛋白定量較治療前下降<1/2；腎功能指標(biāo)正常。無效：臨床癥狀未改善或惡化；實驗室指標(biāo)無變化或升高。顯效與有效之和為總有效。

1.2.2 血清IL-18、IL-1β水平及基線資料收集方法：(1)記錄所有患者血清IL-18、IL-1β水平。檢測方法如下：采集患者清晨7點空腹靜脈血5mL，進行1500r/min速度離心處理5min后取血清，并保存于-20℃中待檢測。使用全自動生化分析儀(日本Olympus，型號UA5421)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-18、IL-1β水平。(2)記錄所有患者年齡、性別及病程。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 DN患者左卡尼汀聯(lián)合厄貝沙坦治療效果情況

治療8周結(jié)束時，93例DN患者中有效82例(88.17%)；無效11例(11.83%)。

2.2 基線資料和血清IL-18、IL-1β水平

兩組性別、年齡及病程相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；有效組血清IL-18、IL-1β水平較無效組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 不同治療效果患者基線資料和血清IL-18、IL-1β水平對比

2.3 血清IL-18、IL-1β與DN患者左卡尼汀聯(lián)合厄貝沙坦治療效果的關(guān)系

將DN患者左卡尼汀聯(lián)合厄貝沙坦治療效果作為因變量(1=無效，0=有效)，血清IL-18、IL-1β水平為自變量，經(jīng)Logistic回歸分析可得，血清IL-18、IL-1β水平高與DN患者左卡尼汀聯(lián)合厄貝沙坦治療無效有關(guān)(OR>1，P<0.05)，見表2。

表2 血清IL-18、IL-1β與DN患者左卡尼汀聯(lián)合厄貝沙坦治療效果的關(guān)系

3 討論

DN是糖尿病的重要微血管并發(fā)癥之一，也是致殘、致死的重要原因。目前臨床尚未明確DN的發(fā)病機制，多實施藥物治療。左卡尼汀是一種促進新陳代謝的物質(zhì)，常用于慢性腎衰竭的治療。厄貝沙坦是血管緊張素Ⅱ受體抑制劑，具有擴張腎小球的出球小動脈的作用，能夠減輕腎小球囊內(nèi)壓，進而達到保護腎臟的效果[6]。但DN患者可能會因各種因素造成治療效果不一，降低治療效果，加速腎衰竭進展，嚴重可致死。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)左卡尼汀聯(lián)合厄貝沙坦治療8周后，93例DN患者中有效占比88.17%，無效占比11.83%，表明DN患者經(jīng)卡尼汀聯(lián)合厄貝沙坦治療后仍存在無效情況。因此，臨床應(yīng)盡早尋找無效相關(guān)因素，以為臨床制定新治療方案提供依據(jù)。

IL-18的產(chǎn)生具有多源性，主要由活化的單核細胞、NK細胞以及巨噬細胞產(chǎn)生，在正常生理情況下，部分腸上皮細胞、T細胞、腎小管上皮細胞、星狀膠質(zhì)細胞及小膠質(zhì)細胞等也可表達IL-18[7]。IL-1β是由腎系膜合成釋放且在腎小球中同時存在，可激活系膜細胞，加快細胞外基質(zhì)等產(chǎn)物，可加重腎臟損害程度。IL-18、IL-1β均是機體重要的細胞因子，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，參與機體炎癥病變的多方面病理變化。本研究結(jié)果顯示，有效組血清IL-18、IL-1β水平較無效組高，且經(jīng)Logistic回歸分析可得，血清IL-18、IL-1β水平高與DN患者左卡尼汀聯(lián)合厄貝沙坦治療無效有關(guān)，表明血清IL-18、IL-1β水平和DN患者左卡尼汀聯(lián)合厄貝沙坦治療效果密切相關(guān)。分析其原因在于，IL-18是強有力的炎癥因子，可激活單核巨噬細胞，進而誘導(dǎo)炎性因子IL-6表達和釋放，加重局部炎癥反應(yīng)，其水平越多，說明腎小管炎癥反應(yīng)越嚴重，此時腎損傷則越嚴重。且IL-18是目前臨床發(fā)現(xiàn)最強烈的γ干擾素(Interferon-γ，IFN-γ)的誘生因子，可促進白介素-1(Interleukin-1，IL-1)產(chǎn)生，同時可上調(diào)內(nèi)皮細胞中細胞間黏附因子1的表達，增強血管內(nèi)皮細胞通透性，刺激腎小球系膜細胞以及成纖維細胞增殖，刺激一氧化氮等細胞毒效應(yīng)因子的產(chǎn)生，改變腎小球血流動力學(xué)，加重腎臟損傷。由此可見，IL-18水平和腎損傷密切相關(guān)，IL-18升高，表明腎功能損害程度越深，進一步加重病變程度風(fēng)險，增加治療難度，繼而增加治療無效風(fēng)險。IL-1β可促進胰島β細胞的NO生成以及細胞凋亡，進而對β細胞可產(chǎn)生選擇性破壞，誘發(fā)胰島素抵抗。胰島素抵抗出現(xiàn)時，可加重高胰島素血癥，使血壓的鈉敏感性增加，腎小球內(nèi)壓力增高，進而導(dǎo)致尿白蛋白增多，增加腎臟損傷程度，影響治療效果。同時胰島素抵抗可增強腎小球系膜細胞，從而促進細胞增生，降低腎小球功能，加大治療難度，降低治療效果。綜上所述，血清IL-18、IL-1β水平和DN患者左卡尼汀聯(lián)合厄貝沙坦治療效果密切相關(guān)，血清IL-18、IL-1β水平高是DN患者左卡尼汀聯(lián)合厄貝沙坦治療無效的風(fēng)險因子。