郭曉鶴，蒯 君，朱艷麗，楊 芳，秦 蕾，楊 艷，徐澤靜，秦詠梅

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 衛(wèi)輝 453100)

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)。IBD是一種非特異性慢性腸道炎癥性疾病，易反復發(fā)作。難治性潰瘍性結腸炎(refractory ulcerative colitis，RUC) 即UC患者對激素類藥物治療無效或者依賴。輕中度UC患者應用氨基水楊酸制劑如美沙拉嗪就可以控制病情，但RUC患者應用美沙拉嗪和激素類藥物強的松進行治療依然不能控制病情，尚需要尋求新的治療藥物。有研究顯示，沙利度胺因其抗血管生成及免疫調(diào)節(jié)作用被廣泛用于腫瘤和免疫相關疾病的治療[1]。也有一些臨床實踐研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺能有效緩解UC患者的消化道癥狀[2-4]。臨床工作中發(fā)現(xiàn)，目前很多RUC患者應用美沙拉嗪和激素進行治療效果仍不理想。本研究旨在探討沙利度胺聯(lián)合美沙拉嗪和強的松對RUC的治療效果，以期為臨床應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2013年9月至2018年12月新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院收治的68例RUC患者為研究對象。納入標準：(1)符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見 2018版》中關于RUC的診斷標準[5-6]；(2)經(jīng)臨床、結腸鏡、X線鋇餐及組織學檢查診斷為RUC；(3)年齡25～75歲。排除標準：(1)伴有其他嚴重疾?。?2)有腸道手術史；(3)需要使用全腸外營養(yǎng)的患者；(4)有惡性腫瘤病史；(5)有接受抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)藥物治療史者；(6)妊娠或哺乳期婦女；(7)近半年內(nèi)接受過免疫抑制劑治療；(8)對沙利度胺過敏者；(9)臨床資料不全者。根據(jù)治療方法不同將患者分為對照組(n=48)和觀察組(n=20)。對照組：男29例，女19例；年齡22～45(33.90±1.75)歲；病程3～84(28.14±3.93)個月。觀察組：男12例，女8例；年齡17～56(33.55±7.34)歲；病程7～120(27.36±3.55)個月。2組患者的性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法2組患者均給予口服美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業(yè)集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準字H19980148)聯(lián)合強的松片(天津市津津藥業(yè)有限公司，國藥準字 H12020036)。美沙拉嗪腸溶片每次1 g，每日3次；強的松片第1周按照0.75 mg·kg-1·d-1給予，隨后每周逐漸減量(每周減5 mg)。在此基礎上，觀察組患者給予沙利度胺片(江蘇常州制藥廠有限公司,國藥準字 H32026129)，每次100 mg，每日1次，睡前口服。2組患者均治療12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效2組患者治療12周后進行療效判定。顯效：患者腹瀉、腹痛等癥狀完全消失，結腸鏡檢查見黏膜恢復正常；有效：患者臨床癥狀明顯改善，經(jīng)結腸鏡檢查見腸道黏膜存在假息肉和輕度炎癥；無效：患者臨床癥狀無明顯改善，結腸鏡檢查見腸道黏膜潰瘍性炎癥無明顯改善?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 結腸內(nèi)鏡下表現(xiàn)通過改良Mayo評分系統(tǒng)中的內(nèi)鏡評分標準評估2組患者治療前及治療12周的結腸內(nèi)鏡下表現(xiàn)。依據(jù)結腸內(nèi)鏡下表現(xiàn)進行評分，0分：結腸黏膜正常或無活動性病變；1分：輕度病變(紅斑、血管紋理減少、輕度易脆)；2分：中度病變(明顯紅斑、血管紋理缺乏、易脆、糜爛)；3分：重度病變(自發(fā)性出血,潰瘍形成)[7]。

1.3.3 血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、TNF-α水平檢測分別于治療前及治療12周后采集2組患者晨起空腹靜脈血3 mL，1 000 r·min-1離心5 min，取上層血清待用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清VEGF、TNF-α水平，試劑盒購自廣州聚研生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.4 不良反應觀察2組患者治療期間血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應發(fā)生情況，并計算不良反應發(fā)生率。不良反應發(fā)生率=不良反應例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效對照組患者顯效10例，有效7例，無效31例，總有效率為35.42%(17/48)；觀察組患者顯效4例，有效8例，無效8例，總有效率為60.00%(12/20)。觀察組患者的總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=19.854,P<0.05)。

2.2 2組患者結腸內(nèi)鏡評分比較對照組和觀察組患者治療前結腸內(nèi)鏡Mayo評分分別為9.47±1.38 和9.84±1.12。對照組和觀察組患者治療后結腸內(nèi)鏡Mayo評分分別為6.89±1.27和 5.28±1.33。治療前2組患者的Mayo評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者治療后的Mayo評分均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后觀察組患者的Mayo評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 2組患者血清VEGF、TNF-α水平比較結果見表1。治療前2組患者血清中VEGF、TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者治療后血清中VEGF、TNF-α水平均顯著低于治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后觀察組患者血清中TNF-α、VEGF水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 2組患者治療前后血清VEGF和TNF-α水平比較

2.4 2組患者不良反應比較2組患者治療期間血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、神經(jīng)系統(tǒng)均未見異常。對照組患者在治療期間有12例出現(xiàn)輕度嗜睡、3例便秘、1例便血，不良反應發(fā)生率為33.33%(16/48)；觀察組患者在治療期間有3例出現(xiàn)輕度嗜睡、2例便秘、1例便血，不良反應發(fā)生率為30.00%(6/20)。2組患者均未給予特殊處理，不良反應自行緩解。2組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.335，P>0.05)。

3 討論

IBD包括UC和克羅恩病(Crohn′s disease，CD),其發(fā)病機制復雜，病因尚不明確，可能受遺傳、環(huán)境、免疫調(diào)節(jié)功能失常、腸道感染等多種因素影響[8]。沙利度胺曾因可致胎兒畸形，被迫退出市場[9]，直到1997年1例激素治療無效的CD患者經(jīng)沙利度胺治療后癥狀獲得改善，該藥再次被醫(yī)生接受[10]。有研究報道，沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗血管生成、抗腫瘤作用[11]。沙利度胺屬于免疫調(diào)節(jié)劑，在抑制體內(nèi)堿性成纖維細胞生長因子、VEGF水平等方面效果顯著[12]。近年來，沙利度胺主要應用于免疫相關性腸病的治療[13-15]。有研究發(fā)現(xiàn)，將沙利度胺用于治療CD可取得較好效果，且安全性高，毒副作用小[16-17]。但目前少有沙利度胺治療RUC的研究報道。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者結腸內(nèi)鏡Mayo評分顯著低于對照組，說明沙利度胺可能在腸道黏膜愈合方面有一定的療效。近年已有研究證實，活動期IBD患者血清TNF-α、VEGF水平顯著高于緩解期IBD患者[18]，說明TNF-α和VEGF在IBD的發(fā)病機制中發(fā)揮重要的作用。本研究結果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對照組；2組患者治療后血清中VEGF、TNF-α水平均顯著低于治療前；治療后觀察組患者的血清TNF-α、VEGF水平均顯著低于對照組；提示沙利度胺聯(lián)合美沙拉嗪和強的松治療RUC有明顯的臨床效果。

沙利度胺的不良反應一般在患者服用療程大于半年時發(fā)生,輕度不良反應例如嗜睡、便秘等可通過減量或停藥緩解癥狀[19]；少數(shù)患者不良反應表現(xiàn)為致畸性和周圍神經(jīng)病變，主要與服用療程有關,部分在停藥后可恢復正常,有些不良反應為不可逆性,可給予對癥治療緩解癥狀。PENG等[20]報道，沙利度胺可能導致育齡女性IBD患者卵巢儲備能力下降，該作用可能會隨著藥物的停用消失。本研究中，2組患者治療期間的不良反應均表現(xiàn)為輕度嗜睡、便秘、便血，均未給予特殊處理，自行緩解，2組患者不良反發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義；提示多數(shù)患者可以在嚴密監(jiān)測下安全使用沙利度胺。

綜上所述，沙利度胺可能通過降低血清中TNF-α和VEGF水平在RUC治療中發(fā)揮作用,其價格低廉，相對安全，更具臨床優(yōu)勢，有望成為繼氨基水楊酸制劑后的一種新的治療RUC的藥物。但本研究樣本量較小，隨訪時間短，且未對育齡女性卵巢儲備功能進行監(jiān)測，有待進一步大樣本的研究。沙利度胺在腫瘤治療方面有一定的療效，但其是否能延緩RUC發(fā)展為結腸癌有待進一步研究。對于RUC以及類固醇依賴性的患者，低劑量(1.3 mg·kg-1·d-1)硫唑嘌呤可有效維持疾病緩解[21]。本研究未與免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等藥物進行對比研究，有待進一步研究來進行對比，為臨床提供更好的治療辦法。