吳貝貝，姜 泓，張淵韜

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，陜西 延安 716000)

維生素A是機(jī)體重要的脂溶性維生素之一，在全身各系統(tǒng)都發(fā)揮重要作用，是維持視網(wǎng)膜、消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等系統(tǒng)正常功能必不可少的維生素[1]。維生素A缺乏癥(vitamin A deficiency，VAD)是一個(gè)嚴(yán)重而普遍存在的公共衛(wèi)生問(wèn)題，也是導(dǎo)致幼兒失明的主要原因。據(jù)估計(jì)，全球約有2.5億學(xué)齡前兒童患有VAD，而非洲兒童VAD患病率達(dá)到40%～60%[2]。飲食攝入不足和吸收不良可導(dǎo)致維生素A補(bǔ)充不足，從而導(dǎo)致VAD的發(fā)生[3]。早產(chǎn)兒體內(nèi)維生素A主要通過(guò)母體胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)和出生后從母乳或奶粉中攝取2種途徑獲得。但是，一方面早產(chǎn)使早產(chǎn)兒體內(nèi)通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)的維生素A有限，導(dǎo)致出生后體內(nèi)維生素A儲(chǔ)存量少；另一方面，由于早產(chǎn)兒消化系統(tǒng)不完善，也可能存在從母乳或奶粉所攝入的維生素A不足，導(dǎo)致早產(chǎn)兒易發(fā)生VAD[4]。早產(chǎn)兒出生時(shí)體內(nèi)維生素A低水平可持續(xù)至矯正胎齡至足月，并且可對(duì)新生兒期及其遠(yuǎn)期的生長(zhǎng)、發(fā)育產(chǎn)生不利影響[5]。劉登禮等[6]研究發(fā)現(xiàn)，新生兒出生時(shí)維生素A水平與胎齡、體質(zhì)量呈正相關(guān)，胎齡越大、出生體質(zhì)量越高，維生素A水平越高，VAD發(fā)生率越低。貧血是早產(chǎn)兒出生后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，出生體質(zhì)量越低、胎齡越小的早產(chǎn)兒，貧血發(fā)生率越高，貧血出現(xiàn)時(shí)間越早，貧血程度越嚴(yán)重[7]。早產(chǎn)兒嚴(yán)重貧血可影響其生長(zhǎng)發(fā)育、智力及運(yùn)動(dòng)行為，甚至危及生命[8]。目前，普遍認(rèn)為早產(chǎn)兒貧血與體內(nèi)鐵儲(chǔ)備不足密切相關(guān)，同時(shí)由于早產(chǎn)兒出生后早期骨髓紅細(xì)胞前體成分較少，所以促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)水平較低，組織對(duì)EPO反應(yīng)低下，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少，故早產(chǎn)兒貧血的發(fā)生率顯著增加[9]。ZIMMERMANN等[10]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，維生素A水平與貧血具有相關(guān)性。越來(lái)越多的證據(jù)表明，補(bǔ)充維生素A能夠通過(guò)提高鐵吸收率、促進(jìn)EPO合成，提高血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、紅細(xì)胞壓積(hematocrit,Hct)水平與鐵儲(chǔ)備，預(yù)防和改善早產(chǎn)兒貧血[11-12]。因此，臨床醫(yī)師嘗試通過(guò)貧血的常規(guī)治療與維生素A聯(lián)合應(yīng)用來(lái)提高對(duì)貧血的干預(yù)治療效果。本文就維生素A在兒童貧血尤其早產(chǎn)兒貧血中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為維生素A在早產(chǎn)兒貧血防治中的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 維生素A的功能及體內(nèi)維生素A水平和補(bǔ)充途徑

自20世紀(jì)80年代末以來(lái)，關(guān)于維生素A各種功能的信息大量涌現(xiàn)，維生素A作為一種必需營(yíng)養(yǎng)素，其臨床重要性日益明確。維生素A的生理功能包括維持正常的視覺(jué)過(guò)程和生殖功能，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育和機(jī)體內(nèi)鐵吸收，維持正常的免疫功能等[13]。充足的維生素A對(duì)于胎兒正常的組織分化、器官形成及兒童正常的生長(zhǎng)發(fā)育、免疫能力、胃腸道活動(dòng)和視力都是必需的。維生素A水平與兒童炎癥性疾病的總體發(fā)病率密切相關(guān)[14-15]。維生素A缺乏會(huì)降低兒童免疫功能，增加兒童罹患感染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育和造成貧血。目前，VAD的診斷主要依靠血清視黃醇濃度，血清視黃醇濃度<0.70 μmol·L-1被認(rèn)為是VAD的標(biāo)志，血清視黃醇濃度<0.35 μmol·L-1被視為嚴(yán)重VAD[16]。我國(guó)學(xué)齡前兒童VAD患病率為9%～11%，可疑亞臨床VAD患病率為30%～40%[17]。當(dāng)發(fā)生VAD時(shí)，其機(jī)體組織功能容易受損，尤其在兒童的生長(zhǎng)發(fā)育階段，嚴(yán)重影響兒童正常的體格生長(zhǎng)及身體發(fā)育。目前，臨床上補(bǔ)充維生素A的方式主要有靜脈補(bǔ)充、口服補(bǔ)充、肌內(nèi)注射和氣管吸入。(1)靜脈補(bǔ)充：臨床上將脂溶性維生素A加入腸外營(yíng)養(yǎng)液中通過(guò)靜脈輸入。腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充維生素A劑量早產(chǎn)兒每日700～1 500 U·kg-1，足月兒每日約2 300 IU[18]。國(guó)外推薦在出生后24 h內(nèi)補(bǔ)充維生素A[19]。兒童每日大約需要補(bǔ)充2 600 U·kg-1的維生素A才能保持血視黃醇≥0.7 μmol·L-1，但目前臨床靜脈補(bǔ)充的脂溶性維生素A劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能達(dá)到該推薦劑量，而且目前國(guó)內(nèi)外無(wú)單獨(dú)靜脈維生素A制劑，臨床也不能通過(guò)增加脂溶性維生素A的用量來(lái)維持其推薦劑量，因此，靜脈補(bǔ)充維生素A在臨床上的應(yīng)用受限。(2)口服補(bǔ)充：2010年歐洲兒科學(xué)、胃腸病學(xué)、肝臟病學(xué)和營(yíng)養(yǎng)學(xué)委員會(huì)推薦早產(chǎn)兒出生后口服補(bǔ)充維生素A的劑量為每日400～1 000 μg·kg-1(1 330～3 300 U·kg-1)[19]。國(guó)內(nèi)通過(guò)口服維生素AD膠囊滴劑進(jìn)行補(bǔ)充，嬰兒出生后應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充維生素A，每日1 500～2 000 U，持續(xù)至3歲[20]。(3)肌內(nèi)注射：目前關(guān)于肌內(nèi)注射補(bǔ)充維生素A的效果臨床報(bào)道不一，ESTEBAN-PRETEL等[21]研究表明，超低出生體質(zhì)量?jī)涸诔錾蟮?個(gè)月內(nèi)每周3次肌內(nèi)注射5 000 U 維生素A能夠降低早產(chǎn)兒死亡及氧氣依賴(lài)的風(fēng)險(xiǎn)；但程晨等[22]報(bào)道，嬰兒反復(fù)肌內(nèi)注射會(huì)造成疼痛，并且可增加敗血癥的發(fā)生率。因此，肌內(nèi)注射補(bǔ)充維生素 A在臨床上并未普及。(4)氣管吸入：有研究報(bào)道，在小豬模型中，維生素A聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant,PS)氣管內(nèi)給藥后，維生素A能夠被肝臟快速吸收，且不改變PS的作用[23]。但氣管注入需要專(zhuān)業(yè)的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)來(lái)完成,因此，氣管注入維生素 A在臨床中無(wú)法普及，不適合完成維生素A干預(yù)計(jì)劃。

2 維生素A缺乏與貧血

流行病學(xué)研究表明，維生素A缺乏與貧血顯著相關(guān)[24]。維生素A缺乏導(dǎo)致小兒貧血的可能機(jī)制為：維生素A能夠維持休眠造血干細(xì)胞的正常生物學(xué)功能，當(dāng)發(fā)生VAD時(shí)，休眠造血干細(xì)胞的功能受損，機(jī)體造血過(guò)程以及血細(xì)胞增殖分化受阻，影響紅細(xì)胞生成而引起貧血[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，維生素A能夠調(diào)控細(xì)胞膜蛋白的合成和相關(guān)基因的表達(dá)，當(dāng)發(fā)生VAD時(shí)，細(xì)胞膜蛋白合成受阻，使紅細(xì)胞膜穩(wěn)定性變差導(dǎo)致出現(xiàn)異形紅細(xì)胞，正常紅細(xì)胞生成減少，而導(dǎo)致貧血發(fā)生[26]。有研究報(bào)道，維生素A可維持機(jī)體鐵代謝穩(wěn)態(tài)，如鐵在體內(nèi)的分布和利用、鐵的恢復(fù)等方面[27]。維生素A水平低下甚至缺乏時(shí)，鐵代謝過(guò)程受到干擾而出現(xiàn)紊亂，儲(chǔ)存鐵轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生障礙，從而引發(fā)貧血。另外，肝合成的鐵調(diào)素(hepcidin,Hepc)是一種對(duì)機(jī)體鐵平衡具有負(fù)性調(diào)節(jié)的激素,在鐵合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及消耗等過(guò)程中發(fā)揮無(wú)可替代的作用[28]。維生素A可通過(guò)控制Hepc表達(dá)來(lái)影響造血，并影響機(jī)體免疫功能。國(guó)內(nèi)研究證實(shí)，鐵元素缺乏與維生素A缺乏多同時(shí)存在[29]。

3 維生素A在早產(chǎn)兒貧血防治中的臨床應(yīng)用

但目前臨床應(yīng)用rHuEPO時(shí)仍然存在一些問(wèn)題。OHLSSON等[34]研究顯示，早產(chǎn)兒出生后早期(8 d內(nèi))開(kāi)始使用rHuEPO可減少至少1次輸血、輸血總量及暴露次數(shù)，但可明顯增加早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(retinopathy of prematurity,ROP)的發(fā)生率。KANDASAM等[35]研究證實(shí)，rHuEPO的使用可增加ROP發(fā)生率并加重ROP病情程度。因此，不建議早期使用rHuEPO。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用大劑量rHuEPO能有效防治早產(chǎn)兒貧血,但有增加ROP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[36]。然而，一項(xiàng)包含13項(xiàng)研究共1 999例早產(chǎn)兒的meta分析表明，早期(出生后 8 d內(nèi))使用rHuEPO并未顯著增加ROP的發(fā)生率和加重ROP嚴(yán)重程度[37]。但當(dāng)前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，聯(lián)合使用維生素A和rHuEPO可能會(huì)增加ROP發(fā)生率。因此，該方案在臨床應(yīng)用時(shí)受到一定限制。

3.2 維生素A聯(lián)合鐵劑防治早產(chǎn)兒貧血近年來(lái)，國(guó)外研究表明，人體維生素A和鐵缺乏之間有一定的關(guān)系[27]。鐵是參與合成Hb的重要物質(zhì)，鐵缺乏時(shí)會(huì)導(dǎo)致Hb合成減少，引起小細(xì)胞低色素貧血。血清維生素A水平與血清鐵和Hb水平呈正相關(guān)，在相同社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平和人口狀況以及飲食攝入量等條件下，維生素A缺乏患兒缺鐵及缺鐵性貧血(iron deficiency anemia，IDA)患病率明顯增高[38-40]。孕后期胎兒從母體獲得的鐵占總獲得鐵的60%，而早產(chǎn)兒由于過(guò)早離開(kāi)母體，所以鐵儲(chǔ)備少，這是早產(chǎn)兒更容易出現(xiàn)IDA的原因之一。維生素A缺乏使紅細(xì)胞可利用的鐵含量減低，補(bǔ)充維生素A可改善機(jī)體鐵的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)及分布，促進(jìn)造血功能。此外，維生素A作為轉(zhuǎn)錄的激活劑參與運(yùn)鐵蛋白糖基的合成，其缺乏直接影響運(yùn)鐵蛋白的合成，影響肝臟儲(chǔ)存鐵釋放入血液，而鐵缺乏又可導(dǎo)致骨髓造血功能下降；維生素A缺乏還可影響亞鐵血紅素合成時(shí)對(duì)鐵的利用，造成幼紅細(xì)胞增殖分化障礙，增加機(jī)體對(duì)感染的易感性，抑制骨髓造血[41]。辛勤[42]研究表明，維生素A聯(lián)合鐵劑治療青少年IDA的效果明顯優(yōu)于單純鐵劑治療。CHEN等[43]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)鐵的同時(shí)補(bǔ)充維生素A，可顯著提高Hb水平，改善貧血。綜上，目前國(guó)內(nèi)外研究都有相關(guān)證據(jù)支持維生素A聯(lián)合鐵劑防治貧血時(shí)治療效果更佳。

但是，早產(chǎn)兒因?yàn)橄到y(tǒng)發(fā)育不成熟，易出現(xiàn)嘔吐、腹脹、便血、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎等，所以多數(shù)早產(chǎn)兒不能耐受腸內(nèi)補(bǔ)鐵，而且目前尚無(wú)適用于早產(chǎn)兒的口服鐵制劑，故口服補(bǔ)充鐵劑在早產(chǎn)兒貧血的防治中受到限制。另外，由于肌內(nèi)注射鐵劑會(huì)導(dǎo)致注射部位疼痛，尤其是多次肌內(nèi)注射易造成注射部位肌肉萎縮，甚至出現(xiàn)細(xì)菌性膿腫、組織壞死等嚴(yán)重不良反應(yīng)，故肌內(nèi)注射鐵劑在早產(chǎn)兒貧血的防治中同樣受到限制。

3.3 單純口服維生素A防治早產(chǎn)兒貧血國(guó)外關(guān)于維生素A與貧血的meta分析結(jié)果顯示，單獨(dú)補(bǔ)充維生素 A能夠降低IDA的發(fā)生率[28]。安艷斌等[40]研究顯示，早產(chǎn)兒出生后口服1 500 U 維生素A，14 d后Hb水平顯著增高，表明單純口服維生素A可升高Hb水平，改善早產(chǎn)兒貧血。但由于目前缺乏單獨(dú)口服維生素A干預(yù)早產(chǎn)兒貧血的大樣本、長(zhǎng)期研究，故無(wú)法判斷單獨(dú)口服維生素A對(duì)于早產(chǎn)兒貧血的防治效果，以及單獨(dú)口服維生素A的有效劑量、發(fā)揮作用的持續(xù)時(shí)間等。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，現(xiàn)有研究基本肯定了維生素A對(duì)預(yù)防和改善早產(chǎn)兒貧血的積極作用，但尚未明確觀察到單純口服維生素A對(duì)貧血改善的確切效果。目前關(guān)于單純口服維生素A的臨床研究由于樣本量偏少，缺乏長(zhǎng)期隨訪評(píng)估，其研究結(jié)果的價(jià)值有限。雖然有關(guān)維生素A防治早產(chǎn)兒貧血的針對(duì)性指南尚未問(wèn)世，但并不妨礙維生素A在早產(chǎn)兒貧血防治中的應(yīng)用。由于擔(dān)心維生素A單獨(dú)及聯(lián)合其他防治貧血的藥物治療的不良反應(yīng)，尤其對(duì)于高危早產(chǎn)兒，目前臨床上仍習(xí)慣單獨(dú)使用鐵劑或鐵劑聯(lián)合EPO防治新生兒貧血。但臨床上通過(guò)補(bǔ)充維生素A來(lái)預(yù)防和改善早產(chǎn)兒貧血還需要積累更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。