張文薈，陳香麗，陳玉清，劉忠文，孫 愷，臧玉柱

(河南省人民醫(yī)院血液內(nèi)科，鄭州大學(xué)人民醫(yī)院，河南 鄭州 450002)

難治/復(fù)發(fā)急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者預(yù)后不良，再次完全緩解(complete remi-sson,CR)率一般不超過(guò)30%[1-2]。高三尖杉酯堿(homoharringtonine,HHT)是一種來(lái)自三尖杉的天然生物堿衍生物，基于HHT的三藥聯(lián)合治療新診斷AML的總體生存(overall survival,OS)和3 a無(wú)事件生存(event-free survival,EFS)均優(yōu)于國(guó)內(nèi)常用的柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷方案。Venetoclax是一種抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤因子-2的選擇性小分子抑制劑，被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可與去甲基化藥物聯(lián)合用于治療年齡較大或有合并癥的新診斷AML患者[3]。阿扎胞苷(azacitidine,AZA)是被批準(zhǔn)用于治療AML的DNA去甲基化藥物。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究均已證實(shí)，阿扎胞苷聯(lián)合Venetoclax治療復(fù)發(fā)/難治AML的療效顯著[4-6]。HUANG等[7]的研究結(jié)果表明，HHT聯(lián)合AZA具有協(xié)同抗白血病作用，此聯(lián)合方案對(duì)預(yù)后不良AML有效。但目前未見到關(guān)于HHT聯(lián)合AZA與Venetoclax (HAV方案)治療AML的報(bào)道。基于此，本研究探討HAV新型方案治療難治/復(fù)發(fā)AML患者的療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年7月至2020年7月河南省人民醫(yī)院血液內(nèi)科收治的14例難治/復(fù)發(fā)AML患者為研究對(duì)象。難治AML的診斷參照2010年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN) 指南標(biāo)準(zhǔn)[8-9]，復(fù)發(fā)AML的診斷參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]。所有患者簽署知情同意書。14例患者中男11例，女3例；中位年齡55(18～75)歲，其中8例患者年齡>60歲;10例為原發(fā)性AML，4例為繼發(fā)性AML(其中3例由骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化，1例由原發(fā)性骨髓纖維化轉(zhuǎn)化);7例為難治AML(5例患者2個(gè)療程誘導(dǎo)未達(dá)CR，2例患者3個(gè)療程誘導(dǎo)未達(dá)CR)，7例為復(fù)發(fā)AML(5例為第1次復(fù)發(fā)，2例為第2次復(fù)發(fā)，7例患者中1例在異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā))；14例患者的既往化學(xué)治療療程中位數(shù)為3(1～8)個(gè)；5例患者既往接受去甲基化藥物治療；10例患者伴有預(yù)后不良的染色體或基因，主要基因突變?yōu)門P53(4例)、FLT3(4例)、RUNX1(4例)、DNMT3A(3例)、ASXL1(2例)、SRSF2(2例)、IDH2(2例)及JAK2(2例)；接受HAV方案治療前，患者中位骨髓原始細(xì)胞占34.5%(0.0%～60.0%)，中位外周血原始細(xì)胞占6.5%(0.0%～52.0%)；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分中位評(píng)分為1(0～2)分；接受HAV化學(xué)治療初始，9例患者伴有3級(jí)以上粒細(xì)胞減少，11例患者伴有3級(jí)以上血小板減少，5例患者伴有重度貧血；所有患者接受HAV治療的中位療程為2(1～5)個(gè)。根據(jù) 2010年NCCN 指南標(biāo)準(zhǔn)[8]，并結(jié)合細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)將患者分為低危組(n=3)、中危組(n=5)、高危組(n=6)。

1.2 化學(xué)治療方案HAV具體方案為：HHT(杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021658) 1.3 mg·m-2·d-1,第1～14天，靜脈點(diǎn)滴；AZA(華潤(rùn)醫(yī)藥商業(yè)集團(tuán)國(guó)際貿(mào)易有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130067) 75 mg·m-2·d-1，第1～7天，皮下注射；Venetoclax(艾伯維醫(yī)藥貿(mào)易上海有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字520030048)第1天100 mg，第2天200 mg，第3天400 mg，第4天后每日400 mg，口服，持續(xù)給藥14 d后停藥14 d，28 d為1個(gè)周期。每例患者至少完成1個(gè)周期的HAV化學(xué)治療。

1.3 觀察指標(biāo)(1)治療效果：依據(jù)2003年CHESON等[11]報(bào)道的國(guó)際協(xié)作組關(guān)于AML診斷、治療標(biāo)準(zhǔn)的修訂報(bào)告，綜合患者骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、骨髓微小殘留病灶(minimal residual disease,MRD)、外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板等指標(biāo)進(jìn)行療效評(píng)估，觀察總反應(yīng)率(overall response rate,ORR)，將治療效果分為形態(tài)學(xué)CR、血細(xì)胞計(jì)數(shù)未完全恢復(fù)的完全緩解(complete remission with incomplete count recovery，CRi)、部分緩解(partial ression，PR)及治療失敗(no remission，NR)。每個(gè)治療周期進(jìn)行療效評(píng)估1次，達(dá)CR、CRi或者PR者，可根據(jù)患者的體能狀況及意愿，繼續(xù)用該方案維持治療。計(jì)算患者的緩解率，緩解率=(CR例數(shù)+CRi例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)影響因素分析：分析對(duì)治療效果和1 a OS率的影響因素。(3)不良反應(yīng)：根據(jù)文獻(xiàn)[12]中常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[12]對(duì)藥物相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。

1.4 隨訪通過(guò)住院病歷、門診病歷或電話進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2020年8月31日。

2 結(jié)果

2.1 治療效果14例患者的ORR為78.6%(11/14)，3例患者為NR(2個(gè)療程后未達(dá)PR)；7例患者獲得CRi，2例獲得CR，2例獲得PR，未發(fā)生治療相關(guān)死亡病例；獲得CR的患者中位療程為2(1～3)個(gè)。9例獲得CR/CRi患者同時(shí)行MRD檢測(cè)，其中6例患者M(jìn)RD為陰性，3例患者M(jìn)RD為陽(yáng)性；9例獲得CR/CRi的患者中6例患者在1個(gè)療程后達(dá)CR/CRi，3例患者2個(gè)療程后達(dá)CR/CRi。原發(fā)性AML和繼發(fā)性AML患者的緩解率分別為90.0%(9/10)和0.0%(0/4)，原發(fā)性AML患者緩解率高于繼發(fā)性AML患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)：10例原發(fā)性AML中有9例獲得CR/CRi，而4例繼發(fā)性AML均未獲得CR/CRi。

2.2 影響治療效果和患者1 a OS率的危險(xiǎn)因素單因素分析結(jié)果見表1?；颊叩男詣e、年齡、疾病狀態(tài)、既往是否使用去甲基化藥物治療、既往化學(xué)治療療程對(duì)HAV方案治療效果無(wú)影響(P>0.05)；患者的AML類型及預(yù)后類型對(duì)HAV方案治療效果有影響(P<0.05)。

表1 影響HAV方案治療效果和患者1 a OS率的危險(xiǎn)因素單因素分析

患者的性別、年齡、疾病狀態(tài)、既往是否使用去甲基化藥物治療、既往化學(xué)治療療程對(duì)1 a OS率無(wú)影響(P>0.05)；患者的AML類型、預(yù)后類型對(duì)1 a OS率有影響(P<0.05)。

2.3 影響HAV方案治療效果和患者1 a OS率的多因素分析結(jié)果結(jié)果見表2。多因素分析結(jié)果顯示，預(yù)后類型是影響HAV方案治療效果和患者1 a OS率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

表2 影響患者HAV方案治療效果和1 a OS率的危險(xiǎn)因素多因素分析

2.4 不良反應(yīng)患者在化學(xué)治療期間均出現(xiàn)III～I(xiàn)V級(jí)白細(xì)胞減少或血小板減少，給予粒細(xì)胞積落刺激因子升白細(xì)胞、輸注單采血小板后，白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)升至正常水平。白細(xì)胞最低值為(0.09±1.08)×109L-1，粒細(xì)胞缺乏時(shí)間為(15.29±3.11) d，血紅蛋白最低值(54.20±3.29) g·L-1，紅細(xì)胞輸注量為(10.13±2.27) U。血小板最低值為(9.35±1.92)×109L-1，單采血小板的輸注量為(5.68±1.08) U。9例(64.3%)患者在中性粒細(xì)胞缺乏期間并發(fā)熱，其中7例(50.0%)患者感染部位明確(肺部感染6例，肛周膿腫1例)。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶異常1例(7.1%)，血清肌酐升高1例(7.1%)，治療后均恢復(fù)正常。未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。

2.5 隨訪患者中位隨訪時(shí)間為6.5 (1.0～12.5)個(gè)月，14例患者1 a OS率為57.1%。截止至隨訪日期，9例達(dá)CR/CRi的患者中有4例繼續(xù)接受HAV方案進(jìn)行化學(xué)治療，5例終止治療(3例接受異基因造血干細(xì)胞移植治療，2例疾病復(fù)發(fā))。

3 討論

Venetoclax聯(lián)合AZA方案治療AML的療效肯定且患者耐受性良好，無(wú)論是治療新診斷AML[13-15]，還是難治/復(fù)發(fā)AML[4-6]，兩藥聯(lián)合均顯示一定的療效。HHT聯(lián)合AZA具有協(xié)同抗白血病作用，有臨床研究結(jié)果顯示，此兩藥聯(lián)合對(duì)預(yù)后不良AML有效且患者耐受性良好[7]。本研究探討了HAV新型組合方案在難治/復(fù)發(fā)AML患者中的療效及安全性，結(jié)果顯示，14例患者的ORR為71.4%(11/14)，9例患者達(dá)到CR/CRi，2例患者達(dá)到PR。9例獲得CR/CRi患者中有6例(66.7%)MRD達(dá)到陰性。6例患者1個(gè)療程后達(dá)到CR/CRi，3例患者2個(gè)療程后達(dá)到CR/CRi，提示此方案能使難治/復(fù)發(fā)AML患者獲得快速緩解，對(duì)老年患者同樣也安全有效。3例于CR后行異基因造血干細(xì)胞移植，說(shuō)明此方案能為難治/復(fù)發(fā)AML患者爭(zhēng)取移植機(jī)會(huì)。

值得注意的是，本研究中的14例AML患者具有高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后特征，主要表現(xiàn)為多數(shù)(10/14，71.4%)伴有預(yù)后不良的染色體或基因，盡管如此，本研究中患者的ORR為78.6%，高于接受常規(guī)挽救治療患者的反應(yīng)率[9，16]。ALDOSS等[5]研究發(fā)現(xiàn)，化學(xué)治療聯(lián)合Venetoclax治療難治/復(fù)發(fā)AML患者的ORR為64%，且低危組患者的反應(yīng)率更高(3例為低危組，11例為中危組，18例為高危組)。DINARDO等[13]使用Venetoclax聯(lián)合去甲基化藥物治療43例難治/復(fù)發(fā)AML患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的ORR僅為21%；41例患者伴有預(yù)后不良或預(yù)后中等的染色體或基因，大多數(shù)患者之前至少接受過(guò)2次化學(xué)治療。ALDOSS等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在難治/復(fù)發(fā)AML患者中，原發(fā)性AML患者的CR率高于繼發(fā)性AML患者，與本研究結(jié)果一致。ALDOSS等[5]研究發(fā)現(xiàn)，伴有預(yù)后良好染色體核型或基因的難治/復(fù)發(fā)AML患者有更好治療效果。本研究中，低危組、中危組患者CR/CRi率高于高危組患者。研究顯示，既往是否行異基因干細(xì)胞移植以及既往是否使用去甲基化藥物進(jìn)行治療對(duì)療效并無(wú)影響[5,7-8]。本研究結(jié)果顯示，患者的年齡、性別、疾病類型、既往是否使用去甲基化藥物治療、既往化學(xué)治療的療程均對(duì)療效無(wú)影響，與上述研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，獲得最好療效反應(yīng)(骨髓MRD陰性)的中位療程為2個(gè)療程，獲得首次CR大多發(fā)生在第1個(gè)療程。鑒于此平均反應(yīng)時(shí)間，如果患者在2個(gè)療程后未達(dá)CR，可以停止該治療方案，該研究結(jié)果為早期調(diào)整治療方案提供了依據(jù)，也可能有助于降低因持續(xù)接受Venetoclax聯(lián)合治療出現(xiàn)的感染和出血風(fēng)險(xiǎn)。

HAV方案對(duì)患者的骨髓造血功能的抑制作用較嚴(yán)重，本研究中的患者均出現(xiàn)III級(jí)以上白細(xì)胞和血小板減少，9例(64.3%)患者在粒細(xì)胞缺乏期出現(xiàn)發(fā)熱、血流感染。通過(guò)密切監(jiān)測(cè)病情、積極調(diào)整抗感染治療、及時(shí)輸注血液制品、進(jìn)入層流病房等手段，不良反應(yīng)得到良好的控制，未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。

綜上所述，HAV新型方案對(duì)難治/復(fù)發(fā)AML患者有效且患者的耐受性良好，老年患者同樣可耐受。原發(fā)性AML和低、中危組患者具有較高的CR率和OS。但本研究樣本量較小，且屬于單中心結(jié)果，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。