李周雷 譚婉紅 陳仲本 陳菲

纖維化是由組織損傷或炎癥引起的進(jìn)行性瘢痕形成的過程，可導(dǎo)致器官損傷和衰竭［1］。纖維化疾病在人類疾病中占比很大，在全世界范圍內(nèi)，組織纖維化是許多疾病致殘、致死的主要原因，據(jù)美國有關(guān)統(tǒng)計(jì)資料證明，該國因各種疾病而致死的病人中，近45%可歸于組織纖維增生疾?。?］。心房顫動、動脈粥樣硬化、肥厚型心肌病、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病性腎病、特發(fā)性肺纖維化、炎性腸病、硬皮病和胰腺癌等疾病常伴有纖維增生［3-5］。盡管醫(yī)學(xué)界對這些纖維化疾病的研究取得了重大進(jìn)展，但目前尚無可用于阻止纖維化進(jìn)程的藥物［6］。因此，積極發(fā)展阻止瘢痕形成或逆轉(zhuǎn)纖維組織的療法十分重要。

現(xiàn)有的抗纖維化療法只能減緩纖維化進(jìn)展速度［7,8］，纖維化治療藥物開發(fā)存在多重復(fù)雜挑戰(zhàn)。有些疾病相關(guān)的纖維化進(jìn)展可能很慢（非酒精性脂肪性肝炎），會導(dǎo)致臨床試驗(yàn)過程漫長且花費(fèi)巨增［9］；有些則存在明顯異質(zhì)性（特發(fā)性肺纖維化），當(dāng)進(jìn)展慢者和進(jìn)展快者同時入選時，很難進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析［10］。對于新型靶向治療來說，評估目標(biāo)患者群體中靶標(biāo)表達(dá)（在患病組織中治療靶標(biāo)的表達(dá)是否顯著增加）和靶標(biāo)結(jié)合（藥物是否與興趣靶標(biāo)成功結(jié)合）至關(guān)重要［11］。在大多數(shù)情況下，臨床缺乏對患者進(jìn)行精準(zhǔn)分組、量化靶標(biāo)及早期監(jiān)測纖維化疾病對治療響應(yīng)的方法。

CT、超聲和MRI 等成像技術(shù)可檢測到肺、肝和心臟中已形成的纖維化組織，但對疾病早期檢測較不敏感，無法區(qū)分活動性疾病與穩(wěn)定的纖維化組織［12,13］。另外，纖維化發(fā)生發(fā)展存在異質(zhì)性，即在相同疾病引發(fā)的纖維化存在激活通路的差異也需闡明，對靶向療法的建立至關(guān)重要［14］。活檢雖然可以檢測纖維化激活途徑，但是精準(zhǔn)獲取活檢位置存在困難，且具有一定風(fēng)險(xiǎn)。

分子成像作為一種安全無創(chuàng)的顯像方法應(yīng)運(yùn)而生［15,16］。分子探針可識別特定蛋白質(zhì)、受體或生物過程的小分子、肽或抗體，并對其進(jìn)行可視化。正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）可檢測到皮摩爾濃度級別的生物目標(biāo)物，且PET 可進(jìn)行定量分析。PET 靈敏度高、定量準(zhǔn)確非常適合于測量靶向物質(zhì)與靶標(biāo)的親和性。但是，PET 和SPECT 空間分辨率較低，且目前大多探針半衰期較短，并具有輻射性，實(shí)現(xiàn)長期實(shí)時監(jiān)測存在一定困難［17-19］。MRI 及其他以解剖學(xué)為基礎(chǔ)的成像方式可提供更高的分辨率，但在檢測的分子靶標(biāo)上受到很多限制；超聲對比劑則僅限于血管空間，而光學(xué)成像需要光能穿透組織，從而只限制于淺表或半侵入式應(yīng)用［20］。因此，對這些成像方式進(jìn)行組合有望獲得更多信息。

纖維化是傷口愈合過程發(fā)生異變的結(jié)果，盡管最初組織損傷的病因可能大不相同，但組織從損傷到發(fā)生炎性反應(yīng)再到梗死的響應(yīng)過程是相同的［21,22］。組織對損傷的反應(yīng)可在任一點(diǎn)發(fā)生失調(diào)，促使進(jìn)程從修復(fù)和再生轉(zhuǎn)移到最終纖維化［23］，而其中許多失調(diào)成因都可通過靶向分子探針完成可視化（圖1）。理想的纖維化分子探針應(yīng)靶向于特定的纖維化過程，靶標(biāo)應(yīng)在纖維化組織中具有高表達(dá)，并在非纖維化組織中表達(dá)很低或無表達(dá)；應(yīng)量化分析和疾病分期需求，在較大的動態(tài)范圍內(nèi)探針攝?。ㄐ盘枺?yīng)隨疾病升級而呈線性陡峭地增加；對于病情分期要求，探針攝取要得以精確測量，以對疾病不同階段準(zhǔn)確量化；為了測量探針與靶標(biāo)的親和力，探針攝取應(yīng)可通過競爭性配體以劑量變化調(diào)節(jié)［24-26］。迄今為止，已有超過20 種可用的分子探針，用于對纖維化和與纖維化相關(guān)過程（如血管滲漏、凝血和免疫系統(tǒng)激活）的分子成像等［15,16］，其中大多數(shù)處于基礎(chǔ)研發(fā)階段。

圖1 導(dǎo)致纖維化的傷口愈合反應(yīng)的示意圖。a)組織損傷導(dǎo)致細(xì)胞死亡和免疫細(xì)胞大量富集：巨噬細(xì)胞遷移到受傷區(qū)域；b)組織損傷導(dǎo)致內(nèi)皮通透性增加（即血管滲漏），并激活凝血反應(yīng)并形成纖維蛋白凝塊；c)成纖維細(xì)胞遷移至受傷區(qū)域；d)遷移而來的成纖維細(xì)胞被激活并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞；e)形成臨時的細(xì)胞外基質(zhì)并發(fā)生交聯(lián)[23]

在開發(fā)用于纖維化疾病可視化的分子成像探針時挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存。首先，基礎(chǔ)研發(fā)階段所使用的動物模型可能無法精準(zhǔn)反映人類疾病中特定靶標(biāo)的表達(dá)，探針?biāo)幋鷦恿W(xué)和體內(nèi)代謝也可能不盡相同；其次，敏感度和特異度的定量需具有準(zhǔn)確人體指標(biāo)，往往這樣的指標(biāo)難以從動物模型中獲得；此外，盡管PET/SPECT 探針的劑量非常低，放寬了測試標(biāo)準(zhǔn)，但成像探針本身仍屬新型藥物，需經(jīng)過嚴(yán)格的臨床前安全性評估及人體臨床測試。雖然存在著許多挑戰(zhàn)，但纖維化分子探針的研發(fā)是大勢所趨的，預(yù)計(jì)在未來幾年內(nèi)將有多種探針成功地轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。