李晶晶 曾進(jìn)勝 范玉華

1 資料

患者，女，45歲，家庭主婦，因“頭暈伴行走不穩(wěn)進(jìn)行性加重2年余”于2016年08月03日入中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科診治。

患者于2013年12月開始無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、行走不穩(wěn)。頭暈多為昏沉感，不伴視物旋轉(zhuǎn)，無耳鳴或聽力下降。頭暈與體位改變有關(guān)，曾有跌倒（具體不詳）。2014年2月癥狀加重，行走時雙腳左右間距明顯增寬，至當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院頭顱磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）未見明顯異常。2014年3月始感覺雙下肢無力，但雙上肢活動好，言語及吞咽正常。2014年4月癥狀較前加重，行走時如醉酒者左右搖晃，需他人攙扶。2014年5月到2015年1月期間于北京三家三甲醫(yī)院就診，曾考慮“Miller-Fisher綜合征”和“脊髓小腦性共濟失調(diào)”可能，但查腦脊液常規(guī)生化、副腫瘤綜合征相關(guān)抗體、脊髓小腦性共濟失調(diào)（spinocerebellar ataxia，SCA）全套基因和血清重金屬均未發(fā)現(xiàn)異常；肌電圖示周圍神經(jīng)損害，腰椎MRI示腰椎退行性變，頭顱MRI提示輕度小腦萎縮。北京某會診中心考慮“共濟失調(diào)伴錐體束征”，性質(zhì)待定。2014年9月曾于上海就診，但肌電圖未見異常。2015年4月于天津某三甲醫(yī)院檢查肌電圖提示周圍神經(jīng)損害，體感誘發(fā)電位提示合并中樞損害可能。2015年12月，患者逐漸出現(xiàn)持物不穩(wěn)、說話含糊、語速減慢，被攙扶時仍行走困難，在當(dāng)?shù)啬翅t(yī)院查PET-CT示肝血管瘤。2016年5月，患者頭暈等癥狀進(jìn)一步加重，7月于北京某三甲醫(yī)院查頭頸胸MRI提示小腦萎縮，脊髓稍變細(xì)，復(fù)查SCA基因組套仍未見異常。發(fā)病期間輾轉(zhuǎn)就診于國內(nèi)多地多家三甲醫(yī)院，予營養(yǎng)神經(jīng)等藥物（具體不詳）治療，癥狀未見改善。

既往史、個人史、婚育史及家族史：近20年來反復(fù)感冒，2009-2012年出現(xiàn)3次“帶狀皰疹”；有長期失眠史，曾被診為“焦慮狀態(tài)”，服用過“西酞普蘭 10 mg，每天1次，曲唑酮50 mg，每晚1次”。2013-2014年服用中藥保?。ň唧w不詳）。父親在40多歲時因肝癌去世。母親健在。1兄1弟1妹體健。已婚，育有一子一女，丈夫及子女體健。否認(rèn)家族遺傳病史。

入院查體：體溫36.5℃，脈搏76次/min，呼吸13次/min血壓102 mmHg/58 mmHg，心肺查體無特殊，雙足短踇指畸形。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神清，言語欠流利，聲音低沉緩慢，計算力下降，時間地點人物定向力正常。雙眼底視乳頭邊緣清，A:V=2:3，雙眼視力0.8，雙側(cè)瞳孔等圓等大，直徑為3 mm，有水平及垂直眼震，輻輳反射欠佳，無復(fù)視，雙側(cè)鼻唇溝對稱，懸雍垂居中，咽反射存在。伸舌稍受限。蹣跚步態(tài)；四肢肌張力低，雙上肢肌力5級，雙下肢肌力4級，雙側(cè)指鼻試驗、誤指試驗、跟膝脛試驗不準(zhǔn)確，雙側(cè)輪替運動緩慢、笨拙，Romberg’s試驗睜眼或閉眼均無法直立，雙側(cè)反跳試驗陽性，起坐試驗無法完成。雙側(cè)肢體深淺感覺正常對稱。腹壁反射未引出，雙上肢腱反射亢進(jìn)，雙下肢膝反射、踝反射未引出。雙側(cè)Rossolimo’s征陽性，吸吮反射及下頜反射陽性。雙側(cè) Babinski’s 征、Chaddock’s 征、Gordon’s征、Pussep’s征陽性，右側(cè)較左側(cè)明顯；腦膜刺激征陰性。大小便控制正常，余自主神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見明顯異常。

診療經(jīng)過：入本院后復(fù)查顱腦及脊髓MRI（平掃+增強）：雙側(cè)小腦半球腦溝輕度增寬，考慮輕度萎縮改變（圖 1）；頸胸椎MRI示頸椎腰椎間盤突出，胸椎檢查未見明確異常。視頻腦電圖未見明確異常。入院簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）28 分。肌電圖示周圍神經(jīng)損害。因患者及家屬拒絕，未行腰穿檢查。患者的表現(xiàn)主要包括小腦性共濟失調(diào)癥狀、錐體束損害以及周圍神經(jīng)損害，但并無智能減退的臨床表現(xiàn)?；颊哂谄渌t(yī)院已行PET-CT、副腫瘤綜合征相關(guān)抗體、SCA全套基因檢測及重金屬毒物檢測排除了SCA、副腫瘤綜合征及重金屬中毒等疾病，仍考慮遺傳變性病可能性大?；颊唠m然已經(jīng)排除了以共濟失調(diào)為主要臨床表現(xiàn)的大多數(shù)疾病，但其中不包含較為罕見的、以共濟失調(diào)及輕度認(rèn)知功能障礙為特點的 Gerstmann-Str?ussler-Scheinker綜合征（Gerstmann-Str?ussler-Scheinker syndrome，GSS）。因此我們送檢患者靜脈血標(biāo)本行PRNP基因檢測，結(jié)果顯示此基因外顯子區(qū)域有1處雜合突變：c.305C＞T（胞嘧啶＞胸腺嘧啶），導(dǎo)致氨基酸改變——p.P102L（脯氨酸＞亮氨酸）（圖2），染色體形態(tài)及染色體微陣列均正常。因此確定患者診斷為GSS，予枸櫞酸坦度螺酮、金博瑞及B族維生素等對癥治療，患者癥狀無明顯改善。隨訪至2021年3月，患者起病已近7年，仍無明顯智能減退，但共濟失調(diào)較2016年稍加重，但仍可靠坐，雙手可握持手機等物品，但無法完成持筷進(jìn)食等動作。

圖1 患者頭顱MRI水平位(A)及冠狀位(B)成像 示小腦腦溝增寬，提示小腦萎縮。

圖2 PRNP基因突變結(jié)果

2 討論

GSS是一種罕見的常染色體顯性遺傳性朊蛋白病，是一種由于朊蛋白錯誤折疊而引起的致死性神經(jīng)變性疾病。發(fā)病率僅為每年1/108～10/108。1936年全世界報告首個來自奧地利的家系。我國吉林大學(xué)林世和教授等[1]在1993年經(jīng)腦組織活檢病理診斷并發(fā)表中文論述報告了國內(nèi)首個家系，至今已于中文期刊報道了4個家系[1-4]及在國際期刊發(fā)表了 7篇文章共 25（1+1+1+1+1+8+12）個家系[5-11]。

GSS患者平均起病年齡為45～50歲，女性較男性比例高[12-13]，平均病程為 60個月（1到 10年），最長可達(dá) 12年[14]。近84%～100%患者有家族史，臨床表現(xiàn)多數(shù)以小腦性共濟失調(diào)為首發(fā)癥狀[15-16]。患者若以精神癥狀起病，病程早期即可加重甚至死亡[17]。智能減退可能出現(xiàn)在疾病的不同時期，較少為首發(fā)癥狀，可隨著病情發(fā)展逐漸加重。其他主要癥狀包括肌震攣、視力聽力下降、錐體束損害表現(xiàn)、帕金森樣表現(xiàn)及下肢腱反射減低等[15-16]。我國近期報告的分別包括了8個及12個GSS家系的研究結(jié)果，發(fā)病年齡與此結(jié)果符合[6，9]。其中7例已死亡，病例起病到死亡的平均時間為16個月。本病例42歲發(fā)病，首發(fā)癥狀為頭暈和行走不穩(wěn)，并逐漸加重。但癥狀進(jìn)展較其他我國已報告的患者明顯緩慢，起病后近7年時間仍然可以靠坐且無明顯智能減退?；颊唠旆瓷錅p低并有肌電圖證實的周圍神經(jīng)損害，伴有短趾畸形、肝臟血管瘤、髂骨良性病變等非特異性表現(xiàn)。患者無明確家族史，其父親已于中年因腫瘤死亡，可能影響了對家族史的確認(rèn)。

GSS患者頭顱MRI一般表現(xiàn)為全腦或小腦萎縮，部分GSS患者頭顱 MRI掃描可見 DWI和FLAIR序列大腦皮質(zhì)、基底節(jié)（尾狀核、殼核）和丘腦高信號。在69例基因確診為P102L突變且有影像學(xué)結(jié)果的患者中，78.5%患者有CT或MRI提示的腦萎縮。但只有8.7%患者的腦電圖有朊蛋白病的三相波特征性表現(xiàn)[13]。來自高加索人群的研究結(jié)果中50%患者有三相波，31%患者腦脊液14-3-3蛋白陽性[14]。腦電圖及腦脊液的14-3-3蛋白并不是診斷GSS的必要條件，根據(jù)腦電圖及腦脊液的結(jié)果進(jìn)行診斷會導(dǎo)致漏診。本患者的頭顱MRI符合小腦萎縮的特點，腦電圖無特異性改變，因家屬拒絕未行腰穿檢查。GSS患者影像、腰穿及肌電圖等輔助檢查無特異性，PRNP基因檢測已成為GSS診斷的重要手段。KRETZSCHMAR等[18]于1991年在1936年首個GSS家系中檢測到PRNP基因P102L突變。目前已發(fā)現(xiàn)30余個突變位點與PRNP位于第20對染色體的短臂上，其中最常見為密碼子102的脯氨酸突變?yōu)榱涟彼?。來自我國的GSS系也多為本突變位點[4-6，9-10]。本病例的基因突變位點也為常見的P102L位點。

GSS分為四大類：①經(jīng)典型GSS；②伴腱反射降低及感覺減退的GSS；③單純以癡呆為表現(xiàn)的GSS；④與CJD有相似表現(xiàn)的GSS[13]。本病例臨床表現(xiàn)符合第2型。因無明顯智能減退癥狀，早期診斷困難，輾轉(zhuǎn)多家知名醫(yī)院仍未確診。90%的GSS患者存在緩慢進(jìn)展的小腦性共濟失調(diào)[16]。當(dāng)不伴智能減退或智能減退癥狀較輕時，因臨床表現(xiàn)相似，很難與SCA相鑒別。一部分以認(rèn)知障礙及精神癥狀為特征且腦脊液14-3-3蛋白及腦電圖均異常的患者，易被誤診為散發(fā)型CJD，而少部分以癡呆起病、頭顱MRI表現(xiàn)為T2皮質(zhì)下深部白質(zhì)高信號的患者極易被誤診為Binswanger病[19]。因此，基因檢測為GSS的診斷提供了極其重要的依據(jù)。

3 點評

GSS臨床癥狀及輔助檢查等的非特異性導(dǎo)致了本疾病易被誤診或延遲診斷，因此神經(jīng)科醫(yī)生在臨床工作中遇到不明原因的共濟失調(diào)或小腦萎縮患者時應(yīng)拓展診斷思路，對緩慢進(jìn)展的以小腦性共濟失調(diào)為主要臨床表現(xiàn)的疑似患者進(jìn)行基因檢測時應(yīng)注意同時加做PRNP基因，以提高GSS的診斷率。GSS雖然為罕見病，但目前國內(nèi)報道的家系逐漸增多，需要提高重視。GSS是一種朊蛋白病，但病情進(jìn)展較其他類型朊蛋白病緩慢，早期診斷后對癥治療及加強康復(fù)護理都有利于延長患者生存周期。