趙銀雙,張紅萍*,燕菊萍,程 智

1.武漢輕工大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)與護(hù)理學(xué)院,湖北430023；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市中心醫(yī)院

心血管疾病是影響老年人健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病[1]。2016年全球大概有1 790萬(wàn)人死于心血管疾病[2]?！吨袊?guó)心血管病報(bào)道(2018)》概要[3]統(tǒng)計(jì)顯示,我國(guó)心血管病病人已達(dá)2.9億人,且死亡率高于腫瘤和其他疾病位居首位。已有研究發(fā)現(xiàn)，老年人心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展與其牙周狀況密切相關(guān)[4-8]。牙周炎可能會(huì)產(chǎn)生全身或局部炎癥反應(yīng),使大量細(xì)菌通過(guò)局部炎癥進(jìn)入牙髓，進(jìn)入血液循環(huán),間接或直接地引起心血管疾病[9-10]。牙周疾病是一種慢性疾病,對(duì)病人的影響會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)[11-12],且隨著老年人年齡的增長(zhǎng),機(jī)體各臟器可能會(huì)老化、衰退,代償能力下降,免疫功能下降,因此,更容易受到牙周疾病的影響[9]。有研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)牙周治療可以降低老年人心血管病的發(fā)病率,緩解心血管病病人的病情[13-15],但是有關(guān)該理論在老年人群中的研究仍需繼續(xù)得到大量臨床試驗(yàn)的證實(shí)。本研究旨在通過(guò)Meta分析評(píng)價(jià)老年人心血管疾病與牙周疾病之間的聯(lián)系,了解牙周治療對(duì)老年人心血管病的影響,為老年人心血管病的防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象:患有心血管疾病與口腔疾病的老年人,同時(shí)符合心血管疾病與牙周疾病的范圍及診斷標(biāo)準(zhǔn)；②研究?jī)?nèi)容:口腔疾病及牙周疾病治療對(duì)老年心血管病病人的影響分析；③研究類(lèi)型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),無(wú)論是否采用盲法,文種為中文和英文；④干預(yù)措施:試驗(yàn)組給予常規(guī)心血管病治療+牙周治療,對(duì)照組僅給予常規(guī)心血管病的治療；⑤結(jié)局指標(biāo):包括C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)等主要指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①數(shù)據(jù)不完整或不能提取所需數(shù)據(jù)的研究；②重復(fù)發(fā)表的研究或綜述；③研究對(duì)象中還包括其他人群的研究；④不能從文中數(shù)據(jù)計(jì)算出所需要的指標(biāo)的研究。

1.2 檢索策略

遵循PRISMA聲明[16],采取主題詞[PubMed(MeSH),EMbase(EMTREE)]和自由詞相結(jié)合的方式,檢索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science英文數(shù)據(jù)庫(kù),中文檢索以老年人、心血管疾病、口腔疾病、牙周炎、隨機(jī)等為中文檢索詞檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)等。檢索時(shí)間截至2020年4月1日。具體檢索策略以PubMed為例:

#1 aged[MeSH]

#2 elderly[Title/Abstract]

#3 #1 OR #2

#4 periodontitis[MeSH]

#5 periodontitides[Title/Abstract]OR pericementitis[Title/Abstract]OR pericementitides[Title/Abstract]

#6 #4 OR #5

#7 cardiovascular diseases[MeSH]

#8 cardiovascular disease[Title/Abstract] OR disease,cardiovascular[Title/Abstract] OR diseases,cardiovascular[Title/Abstract] OR angiocardiopathy[Title/Abstract] OR cardiovascular disorder[Title/Abstract] OR cardiovascular syndrome;[Title/Abstract] OR major adverse cardiovascular event[Title/Abstract]

#9 #7 OR #8

#10 randomized controlled trial[Publication Type] OR randomized[Title/Abstract] OR placebo[Title/Abstract]

#11 #3 AND #6 AND #9 AND #10

1.3 資料提取

制作數(shù)據(jù)提取表格并由2名研究者獨(dú)立提取數(shù)據(jù),包括作者、年份、樣本量、分組、干預(yù)措施、觀(guān)察時(shí)間、結(jié)果數(shù)據(jù)及其他反映研究質(zhì)量的指標(biāo)。若有爭(zhēng)議,討論解決或與第三位研究者協(xié)商。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)者手冊(cè)5.2版介紹的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估,采用RevMan軟件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。綜合偏倚風(fēng)險(xiǎn)分為低、中、高3個(gè)等級(jí)并由2名研究者獨(dú)立完成,若有異議討論解決,對(duì)于文中未說(shuō)清楚的內(nèi)容通過(guò)電子郵件詢(xún)問(wèn)原文作者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用RevMan 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。本研究的結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)性變量,故用均方差(MD)為效應(yīng)指標(biāo),各效應(yīng)量給出點(diǎn)估計(jì)值及95%置信區(qū)間(CI)。對(duì)各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性用I2統(tǒng)計(jì)量表示,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P<0.1.I2>50%,說(shuō)明各研究間的異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之，P≥0.1且I2≤50%，說(shuō)明各研究間的異質(zhì)性可以接受，采用固定效應(yīng)模型。敏感性分析采用依次排除單個(gè)研究后,重新進(jìn)行分析,并評(píng)估排除后結(jié)果與原合并結(jié)果的差異。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程和結(jié)果

通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)獲得相關(guān)文獻(xiàn)208篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)7篇，閱讀題目、摘要后排除不符合要求的文獻(xiàn)112篇，再次進(jìn)一步瀏覽全文后排除不符合要求的文獻(xiàn)81篇，最終納入文獻(xiàn)8篇[17-24]。具體文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征

納入8項(xiàng)研究[17-24]，涉及病人495例,其中試驗(yàn)組病人252例,對(duì)照組245例。納入研究均記錄年份、國(guó)家、樣本量、干預(yù)措施、觀(guān)察時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等,具體基本信息特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究均屬于隨機(jī)對(duì)照研究,均采用了牙周基礎(chǔ)治療+常規(guī)心血管治療與僅進(jìn)行常規(guī)心血管治療比較的方式,各研究具體的偏倚情況見(jiàn)表2。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 CRP

納入的8項(xiàng)研究[17-24]均報(bào)道了牙周治療對(duì)老年心血管病病人CRP的影響。各研究間異質(zhì)性較大(I2=89%,P<0.000 01),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組CRP水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.67,95%CI(-1.05,-0.28),P=0.000 7]。說(shuō)明通過(guò)牙周治療可以明顯降低老年人的CRP水平,有助于直接或間接地緩解老年人心血管疾病的發(fā)展。見(jiàn)圖2。

圖2 兩組CRP指標(biāo)比較的Meta分析

2.4.2 TNF-α

4項(xiàng)研究[17-18,22,24]報(bào)道了牙周治療對(duì)老年心血管病病人TNF-α的影響,但Montenegro等[18]報(bào)道的兩組TNF-α差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,各研究間異質(zhì)性較大(I2=81%,P=0.000 4),采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組TNF-α水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.18，95%CI(-5.09,-1.27),P=0.001]。說(shuō)明牙周治療一定程度能夠改善TNF-α水平。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組TNF-α指標(biāo)比較的Meta分析

2.4.3 IL-6

3項(xiàng)研究[18-19,23]報(bào)道了牙周治療對(duì)老年心血管病病人IL-6的影響,結(jié)果顯示,干預(yù)后兩組間異質(zhì)性可以接受(P=0.94,I2=0%)，Meta分析結(jié)果顯示,干預(yù)后試驗(yàn)組與對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-8.91,95%CI(-11.55,-6.26),P<0.000 01]，說(shuō)明牙周治療可改善老年病人IL-6。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組IL-6指標(biāo)比較的Meta分析

2.4.4 其他指標(biāo)

陸景芳[21]的研究顯示,牙周治療后老年心血管病病人的TC、TG、LDL-C、HDL-C指標(biāo)改善明顯；王麗娟等[23]的研究顯示,牙周治療后病人的Fg水平有明顯改善；但Montenegro等[18]的研究結(jié)果顯示,牙周治療后病人的IL-1指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

對(duì)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè),Egger′s檢驗(yàn)結(jié)果顯示不存在明顯的發(fā)表偏倚:CRP[P=0.922,95%CI(-11.46,10.54)]、TNF-α[P=0.260,95%CI(-28.71,19.87)]、IL-6[P=0.991,95%CI(-108.71,108.96)]。

2.6 敏感性分析

對(duì)牙周治療后的CRP指標(biāo)進(jìn)行分析，每次排除一項(xiàng)研究后,余下的研究在相應(yīng)的模型中做數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)并未出現(xiàn)明顯的變化,說(shuō)明本次Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。見(jiàn)表3。

表3 敏感性分析

3 討論

3.1 牙周治療對(duì)心血管疾病病人CRP、TNF-α水平的影響

①牙周疾病可能會(huì)產(chǎn)生高濃度的CRP,損傷細(xì)胞膜糖蛋白的功能造成內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)[25]使內(nèi)皮細(xì)胞的釋放物比如一氧化氮、前列腺素等減少,同時(shí)血管平滑肌血管緊張素Ⅰ型受體上調(diào),影響腎素、血管緊張素水平,引起血壓變化，影響高血壓病的發(fā)生、發(fā)展[26]。另外，CRP可能會(huì)激活補(bǔ)體系統(tǒng),加重機(jī)體的炎癥狀態(tài)以及促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊的進(jìn)展[27],促使不穩(wěn)定斑塊的血管活性[28]；②TNF-a能夠破壞內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能的完整性,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[29]。本Meta分析結(jié)果顯示，牙周治療后老年病人的CRP、TNF-α水平均有所改善,老年病人牙周治療后的全身炎癥改善比較明顯,有利于防止病原微生物進(jìn)入血液,有助于直接或間接地緩解老年人心血管疾病的發(fā)展。

3.2 其他指標(biāo)對(duì)心血管病的影響

有研究顯示,IL-6可能會(huì)使內(nèi)皮功能失調(diào),外周血管阻力增加,白細(xì)胞易在毛細(xì)血管中停留、黏附加重炎性反應(yīng)[23]；IL-1參與血管平滑肌細(xì)胞的增殖、分化和調(diào)控,使血管壁增厚,管腔狹窄[30]；Fg增高可能會(huì)上調(diào)血液黏稠度,增加脂質(zhì)聚集,促使動(dòng)脈粥樣硬化[27]。本Meta分析結(jié)果中,試驗(yàn)組牙周治療后與對(duì)照組IL-6統(tǒng)計(jì)結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Montenegro等[18]的研究顯示,牙周治療后病人的IL-1指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王麗娟等[23]的研究顯示,牙周治療后病人的Fg水平有明顯改善。以上這些指標(biāo)顯示,仍然需要大量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)繼續(xù)證實(shí)治療牙周疾病對(duì)改善老年人心血管疾病其他指標(biāo)的具體情況。

3.3 研究的局限性

①本研究雖納入的是隨機(jī)對(duì)照研究,證據(jù)可信度高,但大部分未報(bào)道盲法,可能導(dǎo)致選擇和測(cè)量偏倚。②各研究牙周治療前,老年病人牙周疾病的嚴(yán)重程度也不一樣,所以可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。③本研究?jī)H僅檢索了公開(kāi)發(fā)表的中文、英文文獻(xiàn),可能文獻(xiàn)檢索不全面。④經(jīng)過(guò)分析納入文獻(xiàn)中觀(guān)察時(shí)間的差異也比較大,介于兩周至兩年之間。本研究最終納入的隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)量有限,在老年人中仍需要大量高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)牙周疾病對(duì)改善老年人心血管疾病的具體情況。