宋文琳，徐大榮

（蘇州市吳江區(qū)兒童醫(yī)院1.藥劑科；2.兒內(nèi)科 江蘇 蘇州 215000）

呼吸道合胞病毒是一種可引起嬰幼兒嚴(yán)重下呼吸道感染的重要病原體。在嬰幼兒住院病例中，有超過40%的毛細(xì)支氣管炎、25%的肺炎是由呼吸道合胞病毒所導(dǎo)致的[1]。呼吸道合胞病毒感染主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、呼吸困難等癥狀。關(guān)于其發(fā)病機(jī)制，醫(yī)學(xué)界中尚未得出統(tǒng)一結(jié)論，因此缺乏針對呼吸道合胞病毒感染的疫苗與特效藥物[2]。布地奈德混懸液屬于腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，可通過抑制呼吸道炎癥，緩解呼吸道高反應(yīng)性，但使用該藥物后仍會出現(xiàn)病情反復(fù)的情況。重組人干擾素-α1b具有廣譜抗病毒作用，其抗病毒機(jī)制為阻止病毒蛋白合成，抑制病毒核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。此外，其還具有免疫調(diào)節(jié)作用，可維護(hù)機(jī)體的免疫自穩(wěn)功能[3]。本研究旨在探討霧化吸入重組人干擾素-α1b對呼吸道合胞病毒感染患兒免疫功能及白介素-6（IL-6）、嗜酸粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）、腫瘤細(xì)胞壞死因子-α（TNF-α）水平的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取蘇州市吳江區(qū)兒童醫(yī)院2020年2月至2021年1月收治的83例呼吸道合胞病毒感染患兒，以隨機(jī)數(shù)字表法分成對照組和觀察組，其中對照組41例，觀察組42例。對照組中男患兒23例，女患兒18例；年齡1～5歲，平均（3.32±1.48）歲；發(fā)病至入院時間 2～6 d，平均（2.73±0.65） d；體溫低熱（37.5～38.0 ℃）25例，中熱（＞38.0 ℃，≤?39 ℃）11 例，高熱（＞39.0 ℃）5例；感染部位：上呼吸道感染22例，下呼吸道感染19例。觀察組中男患兒22例，女患兒20例；年齡2～5歲，平均（3.57±1.24）歲；發(fā)病至入院時間1～6 d，平均（2.66±0.54） d；體溫低熱23例，中熱13例，高熱6例；感染部位：上呼吸道感染21例，下呼吸道感染21例。兩組患兒一般資料（性別、年齡、發(fā)病至入院時間、體溫及感染部位）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《褚福堂實(shí)用兒科學(xué)》[4]中關(guān)于呼吸道合胞病毒感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：與上述診斷標(biāo)準(zhǔn)相符合者；經(jīng)鼻咽分泌物呼吸道合胞病毒抗原檢測結(jié)果均呈陽性者；既往無哮喘病史者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有支氣管炎等其他呼吸道疾病者；對本研究中所使用藥物過敏者；臨床資料不完整、無法配合本研究者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，且患兒家屬對本研究知情同意。

1.2 方法兩組患兒均接受呼吸道合胞病毒感染的常規(guī)治療，如止咳平喘、降低體溫、氧氣供給、伴有細(xì)菌感染的給予抗生素等。對照組患兒在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上接受吸入用布地奈德混懸液（四川普銳特藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213286，規(guī)格：2 mL∶1 mg）霧化吸入治療，0.5～1 mg/次，2次/d。觀察組患兒在對照組的基礎(chǔ)上接受注射用重組人干擾素-α1b（深圳科興藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字S 20033035，規(guī)格：60 μg/支）霧化吸入治療，將30 μg注射用重組人干擾素-α1b用2 mL生理鹽水溶解，霧化吸入，2次/d。均持續(xù)治療6 d。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患兒治療后臨床癥狀恢復(fù)情況，包括體溫恢復(fù)正常時間、咳嗽消失時間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時間，于治療后采集所有患兒的空腹靜脈血5 mL，采用免疫比濁法檢測白細(xì)胞計(jì)數(shù)，其正常范圍為（3.5～9.5） ×109/L。② 比較兩組患兒治療前與治療后第3、6天的免疫功能，包括外周血CD4+、CD8+百分比、CD4+/CD8+比值，血液采集方法同①，使用流式細(xì)胞儀測定CD4+、CD8+百分比水平，計(jì)算CD4+/CD8+比值。③比較兩組患兒治療前與治療后第3、6天的血清IL-6、ECP、TNF-α水平，血液采集方法同①，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min分離血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-6、TNF-α水平，使用放射免疫法檢測ECP水平。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀恢復(fù)情況觀察組患兒體溫恢復(fù)正常時間、咳嗽消失時間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時間均短于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床癥狀恢復(fù)情況比較(,d)

表1 兩組患兒臨床癥狀恢復(fù)情況比較(,d)

組別 例數(shù) 體溫恢復(fù)正常時間 咳嗽消失時間 白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時間對照組 41 2.63±0.71 6.14±2.54 6.13±2.10觀察組 42 2.12±0.47 4.56±2.23 4.78±1.42 t值 3.868 3.014 3.438 P值＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 免疫功能與治療前相比，治療后第3、6天兩組患兒外周血CD4+百分比、CD4+/CD8+比值水平均升高，且觀察組高于對照組；而外周血CD8+水平降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒免疫功能比較

表2 兩組患兒免疫功能比較

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療后第3天比，#P＜0.05。

組別 例數(shù) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后第3天治療后第6天 治療前 治療后第3天治療后第6天 治療前 治療后第3天治療后第6天對照組 41 39.43±4.31 42.32±4.65*45.62±5.59*#35.83±5.21 31.22±4.11*27.47±3.35*# 1.01±0.32 1.31±0.42* 1.54±0.57*#觀察組 42 40.02±4.43 46.21±4.72*50.62±5.31*#36.12±4.85 28.01±4.21*24.03±3.22*# 1.06±0.31 1.52±0.39* 1.82±0.58*#t值 0.615 3.782 4.179 0.263 3.515 4.770 0.723 2.361 2.218 P值＞0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05

2.3 血清IL-6、ECP、TNF-α水平與治療前比，治療后第3、6天兩組患兒血清IL-6、TNF-α、ECP水平均呈下降趨勢，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患兒血清IL-6、ECP、TNF-α水平比較

表3 兩組患兒血清IL-6、ECP、TNF-α水平比較

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療后第3天比，#P＜0.05。IL-6：白介素-6；ECP：嗜酸粒細(xì)胞陽離子蛋白；TNF-α：腫瘤細(xì)胞壞死因子-α。

ECP(kU/L)治療前 治療后第3天 治療后第6天 治療前 治療后第3天 治療后第6天對照組 41 170.35±50.28 150.32±30.28* 135.34±33.68*# 23.85±7.83 20.32±6.13* 17.36±5.84*#觀察組 42 170.52±51.44 130.25±28.26* 115.32±27.55*# 23.21±8.32 17.23±6.35* 14.13±6.12*#t值 0.015 3.123 2.967 0.361 2.255 2.459 P值＞0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05組別 例數(shù) IL-6(ng/L)TNF-α(pg/mL)治療前 治療后第3天 治療后第6 d對照組 41 1.68±0.47 1.42±0.28* 1.31±0.15*#觀察組 42 1.70±0.45 1.23±0.43* 0.83±0.08*#t值 0.198 2.379 18.251 P值＞0.05＜0.05＜0.05組別 例數(shù)

3 討論

嬰幼兒的呼吸道黏膜抵抗力不足，極易受到各種病原體的感染，且嬰幼兒的免疫系統(tǒng)發(fā)育不完全，局部清除能力弱，進(jìn)而引起感染擴(kuò)散。呼吸道合胞病毒引起的毛細(xì)支氣管炎、肺炎致病機(jī)制復(fù)雜，與病毒誘發(fā)的細(xì)胞病理改變、免疫系統(tǒng)、遺傳等因素的共同作用有關(guān)[5]。呼吸道合胞病毒感染可引起上皮細(xì)胞的損傷，進(jìn)而破壞氣道結(jié)構(gòu)和功能，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)異常，形成氣道炎癥，超過30%的患兒有發(fā)展成哮喘的風(fēng)險(xiǎn)[6]。目前，臨床中尚未找到根治呼吸道合胞病毒感染的方法，多采用抗感染藥物、氧療等手段進(jìn)行治療。布地奈德混懸液可通過抑制淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞以及提高白細(xì)胞計(jì)數(shù)，減少過敏反應(yīng)，緩解患兒的不適與疼痛，但復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后效果不佳，影響患兒的身心健康。

重組人干擾素-α1b屬于廣譜的抗病毒制劑，具有抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)功能，可有效增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性，抑制腫瘤細(xì)胞生長，清除早期惡變細(xì)胞等[7]。霧化是將藥液分散成微小霧滴或微粒，形成氣溶膠直達(dá)病灶，由于肺泡表面積大，有利于大劑量藥物吸收，可促進(jìn)藥物迅速融入血液發(fā)揮作用，縮短其見效時間。CD4+百分比是T淋巴細(xì)胞的重要成分之一，負(fù)責(zé)消滅和控制多種感染，此外CD4+細(xì)胞的另一重要作用是增加T細(xì)胞數(shù)目，進(jìn)而提升其對病原體的殺傷力。當(dāng)CD4+細(xì)胞水平出現(xiàn)進(jìn)行性、不規(guī)則性下降時，提示免疫系統(tǒng)被嚴(yán)重破壞，其水平下降后，機(jī)體發(fā)生多種機(jī)會性感染或腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。CD4+/CD8+比值是評估機(jī)體免疫力的重要指標(biāo)，其水平異常提示免疫系統(tǒng)功能出現(xiàn)障礙，對病情恢復(fù)產(chǎn)生不利影響。CD8+百分比是作為協(xié)同受體的T細(xì)胞受體的跨膜糖蛋白，通過體液介導(dǎo)發(fā)揮免疫作用，因其具有殺傷病毒、清除靶細(xì)胞的功能，又被稱為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，其水平升高提示機(jī)體出現(xiàn)病毒感染，免疫功能受到抑制，會促進(jìn)病情發(fā)展[8]。重組人干擾素-α1b可啟動并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)與自然殺傷細(xì)胞活性，提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力，促進(jìn)呼吸道上皮細(xì)胞合成并分泌免疫球蛋白A，進(jìn)而增強(qiáng)局部抵抗力，提高機(jī)體抗病毒與免疫調(diào)節(jié)水平[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后第3、6天觀察組患兒外周血CD4+百分比、CD4+/CD8+比值水平高于對照組，外周血CD8+百分比低于對照組，且體溫恢復(fù)正常時間、咳嗽消失時間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時間均短于對照組，提示霧化吸入重組人干擾素-α1b可有效提高呼吸道合胞病毒感染患兒的免疫力，縮短康復(fù)時間。

IL-6是一種功能廣泛的多效性細(xì)胞因子，參與多種細(xì)胞的生長與分化過程，在機(jī)體抗感染免疫應(yīng)答中起調(diào)節(jié)作用，其水平升高，提示機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)。嗜酸粒細(xì)胞（EOS）是支氣管哮喘的關(guān)鍵炎性細(xì)胞，其被抗原激活后可釋放大量ECP，進(jìn)而引起氣道炎癥發(fā)生，ECP水平越高，提示患兒感染越嚴(yán)重。TNF-α的主要特性為殺傷腫瘤細(xì)胞而不對正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性，具有廣泛的生物學(xué)活性，其水平升高會促進(jìn)炎癥介質(zhì)合成及擴(kuò)散增加，進(jìn)而加重病情。重組人干擾素-α1b可直接在細(xì)胞表面與受體結(jié)合，激活多種胞漿酶，誘導(dǎo)抗病毒蛋白合成并釋放，選擇性抑制病毒的轉(zhuǎn)錄、裝配及釋放，限制病毒的復(fù)制，防止感染蔓延，進(jìn)而降低炎性因子水平[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后第3、6天觀察組患兒血清IL-6、TNF-α、ECP水平均低于對照組，提示霧化吸入重組人干擾素-α1b可有效緩解呼吸道合胞病毒感染患兒炎癥反應(yīng)，進(jìn)而緩解病情。

綜上，呼吸道合胞病毒感染患兒應(yīng)用重組人干擾素-α1b霧化吸入治療可有效緩解臨床癥狀，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，緩解炎癥反應(yīng)，控制病情發(fā)展，值得臨床推廣應(yīng)用。