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        高效液相色譜法測定多種硫化體系藥用橡膠制品中游離硫含量

        2021-07-11 13:34:32汪元亮熊馬劍左軍鳳朱碧君
        藥品評價 2021年9期
        關(guān)鍵詞:膠塞促進劑無水乙醇

        汪元亮,熊馬劍,左軍鳳,朱碧君

        江西省藥品檢驗檢測研究院,國家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評價重點實驗室,江西省藥品與醫(yī)療器械質(zhì)量工程技術(shù)研究中心,江西 南昌 330029

        藥用膠塞是藥品包裝中常用于密封的組件,其具有優(yōu)異的密封性、化學(xué)穩(wěn)定性等特點[1]。藥用膠塞常用的硫化體系使用硫或含硫化合物作為交聯(lián)劑,硫化過程中交聯(lián)劑難以反應(yīng)完全,過量的硫或含硫化合物會產(chǎn)生游離硫,結(jié)果會導(dǎo)致膠塞出現(xiàn)“噴霜”現(xiàn)象[2-3],對膠塞的性能有不利的影響。在后續(xù)的使用過程中,具有游離硫的膠塞與金屬物品接觸時會與金屬反應(yīng),污染藥品[4]。膠塞中游離硫含量也作為評價膠塞配方或硫化程度的指標[5],因此膠塞中游離硫的含量測定具有重要意義。

        2015 年版《國家藥包材標準》中“揮發(fā)性硫化物測定法”(YBB00302004-2015)采用的硫斑法僅為限量考察[6],準確度稍差。揮發(fā)性硫化物的測定有不同的方法[7-15],游離硫遇酸即可生成揮發(fā)性的硫化氫,游離硫的測定也是揮發(fā)性硫化物測定的一種方法。國標中游離硫的測定方法有GB/T 3516-2006,其中包括亞硫酸鈉法、銅螺旋法[16],這兩種方法操作過程煩瑣、靈敏度和平行性均不理想。國內(nèi)部分學(xué)者對游離硫提出了不同的測定方法[3,17-20],均有各自的特點,但是對游離硫測定所涉及的膠塞均比較單一。本研究內(nèi)容建立了高效液相法測定橡膠中游離硫的含量,測定樣品涉及二十種不同種類的藥用膠塞,專屬性強,結(jié)果準確可靠。

        1 材料與儀器

        1.1 試劑試藥

        升華硫(LOT:20200109,國藥);二硫化四乙基秋蘭姆(CCAD300202,美國CATO)、一硫化四甲基秋蘭姆(C10083427,上海麥克林)、四異丙基二硫化秋蘭姆(Lot:ZZS-21-S034-B1,ZZSTANDARD)、二硫化四丁基秋蘭姆(D10211,美國BPS)、二硫化四甲基秋蘭姆(CCPD100803,美國CATO)、硫化樹脂、烷基苯酚二硫化物、聚對叔丁基苯酚二硫化物(P909950,上海麥克林)、噻唑(D-10201,美國BPS)、6-(二丁基氨基)-1,3,5-三嗪-2,4-二硫醇(D462763,加拿大TRC)、促進劑DZ(Lot:AMD-091-02,美國BPS)、促進劑NS(10203,美國BPS)、促進劑CZ(CCHM701218,美國CATO)、促進劑NOBS(CCHM701837,美國CATO)。無水乙醇(國藥)、甲醇(阿拉丁)。

        1.2 實驗儀器

        高效液相色譜儀(LC-20ADXR,日本島津公司);電子分析天平(AL204C,梅特勒-托利多公司)。色譜柱:Shim-pack GIST C18 5 μm,4.6 mm×250 mm。

        1.3 試驗樣品

        本試驗共收到來自A 公司(3 批)、B 公司(12批)、C 公司(4 批)、D 公司(14 批)共計20 個品種33 批樣品。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 色譜條件

        流動相:甲醇(A)-水(B),梯度洗脫(0~15 min,90%A;15~20 min,95%A;20~30 min,90%A)。柱溫:35 ℃;檢測波長:264 nm;進樣量:10 μL。

        2.2 對照溶液的制備

        對照儲備液:稱取升華硫?qū)φ掌芳s10 mg,加無水乙醇超聲溶解并定容至100 mL。

        對照溶液:分別量取適量對照儲備液,用無水乙醇稀釋至硫濃度分別為10、20、40、60、80、100 μg/mL 的系列對照液。

        2.3 供試品溶液的制備

        取樣品適量,總表面積為20±2 cm2,置于250 mL 圓底燒瓶中,精密加入50 mL 無水乙醇,稱重,回流6 h,補足重量,過濾后,供測定。

        2.4 方法學(xué)研究

        2.4.1 提取溶劑的篩選取總表面積約20 cm2樣品,分別置于250 mL 圓底燒瓶中,精密加入無水乙醇、水、甲醇、丙酮各50 mL,稱定重量,回流4 h,冷至室溫后補足重量,濾過,精密量取續(xù)濾液,照上述色譜條件測定,記錄游離硫峰面積,結(jié)果無水乙醇回流4 h,所得硫含量最高提取更完全(見表1),因此選擇無水乙醇作為提取溶劑。

        表1 不同提取溶劑測定結(jié)果

        2.4.2 提取時間的考察取總表面積約20 cm2樣品若干份,置于250 mL 圓底燒瓶中,分別精密加入50 mL 無水乙醇回流不同時間后,補足重量,過濾后測定,記錄游離硫峰面積,結(jié)果見圖1,根據(jù)結(jié)果選擇無水乙醇回流6 h 作為樣品提取條件。

        圖1 不同提取時間的測試結(jié)果

        2.4.3 系統(tǒng)適用性試驗量取升華硫和[二硫化四乙基秋蘭姆、一硫化四甲基秋蘭姆、四異丙基二硫化秋蘭姆、二硫化四丁基秋蘭姆、二硫化四甲基秋蘭姆、硫化樹脂、烷基苯酚二硫化物、聚對叔丁基苯酚二硫化物、噻唑、6-(二丁基氨基)-1,3,5-三嗪-2,4-二硫醇、促進劑DZ、促進劑NS、促進劑CZ、促進劑NOBS]適量,按“2.1”項色譜條件進樣,記錄色譜圖(見圖2~圖5)。經(jīng)對照溶液定位知:S 與其他硫化劑或促進劑的峰分離良好,理論板數(shù)n>3 000。

        圖2 游離硫與其他14種硫化劑或硫化促進劑的色譜圖

        圖3 升華硫-S對照溶液色譜圖

        圖4 樣品色譜圖

        圖5 空白溶劑色譜圖

        2.4.4 標準曲線考察取對照品儲備液適量,用無水乙醇稀釋至硫濃度分別為10、20、40、60、80、100 μg/mL 的系列對照液。按上述條件測定,記錄色譜圖,以峰面積(y)對濃度(x)進行線性回歸。結(jié)果線性良好,線性方程y=6.4954E-07x+0.001 4,r=0.999 9。

        2.4.5 檢測限取對照品溶液適量,用無水乙醇逐步稀釋后進樣,以信噪比約3 時作為檢測限,結(jié)果對照液檢測限濃度為0.05 μg/mL,樣品檢出限為0.125 μg/cm2。

        2.4.6 定量限取對照品溶液適量,用無水乙醇逐步稀釋后進樣,以信噪比約10 時作為定量限,結(jié)果定量限為0.375 μg/cm2。

        2.4.7 溶液穩(wěn)定性取上述混合對照品溶液,分別于0、2、4、6、12、24、48 h 進樣10 μL,考察溶液穩(wěn)定性。試驗結(jié)果表明,對照溶液在24 h 內(nèi)結(jié)果穩(wěn)定。見表2。

        表2 穩(wěn)定性試驗結(jié)果

        2.4.8 精密度試驗取混合對照品溶液,按方法測定,連續(xù)進樣6 次,結(jié)果精密度良好,見表3。

        表3 精密度試驗結(jié)果

        2.4.9 回收率試驗取預(yù)灌封注射器用聚異戊二烯橡膠針頭護帽,計總表面積約10 cm2樣品,分別加入硫?qū)φ掌?.6、0.8、1.0 mg,混勻。照方法操作,平行3 份。試驗結(jié)果見表4。

        表4 回收率試驗結(jié)果

        2.5 結(jié)果

        取樣品,照方法測定,結(jié)果見表5,結(jié)果顯示:33 批樣品中,有31 批樣品檢測出游離硫,其中預(yù)灌封注射器用聚異戊二烯橡膠針頭護帽檢出量最大,按面積計算為0.086 1 mg/cm2,另外有兩批未檢出。

        表5 樣品中游離硫測定結(jié)果

        表5 樣品中游離硫測定結(jié)果(續(xù))

        3 討論

        經(jīng)對收集的20 種共33 批樣品進行硫含量的測定,部分膠塞中游離硫的測定結(jié)果遠大于YBB 標準中硫斑法的限值,YBB 方法與本法的樣品處理過程并不相同,YBB 前處理為121℃/30 min,而本方法采用乙醇回流6 h 提取,兩種方法所提取的硫含量并不相同,本法中提取游離硫的定義不僅包括原有的游離硫,還包括在回流過程中,S 健斷裂,新生成的游離硫,所以其測定結(jié)果值較大。通過對不同種類的膠塞的測定結(jié)果比較,硫磺系的測定結(jié)果最大,主要是硫磺體系在硫化過程中主要是形成多硫鍵,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性較差,容易出現(xiàn)硫化還原現(xiàn)象,因此藥用膠塞體系中和藥物直接接觸的應(yīng)盡量減少硫磺體系的使用。

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