郭禮 周鋮 楊林 司海龍 肖海娟

摘要 近年來很多研究發(fā)現(xiàn)大腸癌的發(fā)生與腸道菌群失調(diào)相關(guān)，通過調(diào)節(jié)腸道菌群可抑制大腸癌細胞的增殖，降低大腸癌的發(fā)病率。中醫(yī)認為大腸癌基本病機為脾氣虧虛，運化失常，氣血生化乏源，正氣漸衰，邪毒留聚，日久形成腫瘤，而相關(guān)研究表明腸道菌群的平衡與失調(diào)能夠反映脾臟功能狀態(tài)，在消化、吸收、免疫方面，二者關(guān)系密不可分，因此在大腸癌的治療過程中，通過健脾法調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂發(fā)揮著重要作用。現(xiàn)就健脾法調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的研究進展做，為進一步研究臨床預(yù)防及治療大腸癌提供參考。

關(guān)鍵詞 健脾法;大腸癌;腸道微生態(tài);脾虛證;調(diào)節(jié);防治;研究進展

Research Progress on Regulating Intestinal Microecology of Colorectal Cancer by Strengthening Spleen

GUO Li1，ZHOU Cheng1，YANG Lin2，SI Hailong3，XIAO Haijuan3

（1 The First Clinical Medical Medical College，Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712000，China; 2 Department of Hepa-tobiliary Surgery，Xian Yang Central Hospital，Xianyang 712000，China; 3 Department of Oncology，Affiliated Hospital of Shannxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712000，China）

Abstract In recent years，many studies have found that the occurrence of colorectal cancer is closely related to the intestinal flora imbalance.By adjusting the intestinal flora，it can inhibit the proliferation of colorectal cancer cells and reduce the incidence of colorectal cancer.Traditional Chinese medicine believes that the basic pathogenesis of colorectal cancer is deficiency of spleen qi leading to the disorder of transportation and transformation and lack of the origin of producing qi and blood，declining healthy qi resulting in retention of pathogenic toxin，and the formation of tumors over time.And related studies show that the balance and imbalance of intestinal flora can reflect the functional status of the spleen.The two are inseparable in terms of digestion，absorption，and immunity.Therefore，in the treatment of colorectal cancer，the therapy of strengthening spleen plays an important role in regulating the disorder of the intestinal flora.This article reviews the research progress of the therapy of strengthening spleen to regulate intestinal microecology，and provides a reference for further research on clinical prevention and treatment of colorectal cancer.

Keywords Therapy of strengthening spleen; Colorectal cancer; Intestinal microecology; Spleen deficiency syndrome; Adjustment; Prevention and treatment; Research progress

中圖分類號：R273文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.06.029

大腸癌（Colorectal Cancer，CRC）包括結(jié)腸癌和直腸癌，是常見消化道惡性腫瘤之一，2018年《CA：a cancer journal for clinicians》雜志報道，在全球范圍內(nèi)，結(jié)腸癌的發(fā)病率和死亡率分別位居第三位和第二位[1]。近年來，我國大腸癌的發(fā)病率和死亡率亦逐年升高，根據(jù)2019年1月國家癌癥中心發(fā)布的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2015年我國大腸癌粗發(fā)病率約為28.20/10萬，死亡率高達13.61/10萬[2]。大腸癌發(fā)病與眾多因素相關(guān)，在微生物學(xué)研究領(lǐng)域，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)在大腸癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[2-5]。而脾虛證是大腸癌的常見臨床證型，脾為后天之本，主運化，輸布水谷精微和津液以灌溉機體，與腸道菌群對營養(yǎng)物質(zhì)的代謝利用功能相似，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)健脾法可通過調(diào)節(jié)腸道菌群抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。我們就中醫(yī)以健脾法調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的研究進展進行綜述，為中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)治療大腸癌的深入研究提供參考。

1 大腸癌與腸道微生態(tài)

1.1 與大腸癌發(fā)病相關(guān)的腸道細菌 隨著16SrRNA測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，多項研究表明CRC患者腸道微生態(tài)出現(xiàn)嚴重失調(diào)[6-8]，其中牛鏈球菌、大腸桿菌、脆弱類桿菌、糞腸球菌、具核梭桿菌與結(jié)直腸癌的發(fā)病密切相關(guān)。牛鏈球菌是最早被發(fā)現(xiàn)與大腸癌相關(guān)的細菌[9]，在CRC發(fā)生的早期階段，牛鏈球菌的數(shù)量明顯增加[10]。據(jù)Science雜志最新發(fā)表的一篇關(guān)于大腸癌與腸道菌群的研究報道，發(fā)現(xiàn)2種常見的腸道細菌大腸桿菌E.coli以及脆弱類桿菌B.fragilis的聯(lián)合作用對于遺傳性結(jié)直腸癌的發(fā)生具有關(guān)鍵作用[11]。具有致病性的大腸桿菌所產(chǎn)生的毒素導(dǎo)致人雙鏈DNA斷裂，誘發(fā)染色體不穩(wěn)定性，最終促進CRC的發(fā)生[12]。產(chǎn)腸毒素脆弱類桿菌（Entero-toxigenic Bacteroides Fragilis，ETBF）分泌的脆弱類桿菌毒素通過激活Wnt/β-catenin信號通路誘導(dǎo)細胞癌變[13]。糞腸球菌在CRC患者糞便中明顯高于健康人，它能產(chǎn)生ROS和細胞外超氧化物，破壞結(jié)腸DNA，使宿主發(fā)生基因突變，導(dǎo)致癌癥[14]。研究證實大腸癌患者癌組織及癌旁組織中有大量具核梭桿菌存在[15]，它可通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)及抑制宿主免疫以促進大腸癌的發(fā)展[16]，其生長繁殖與結(jié)直腸癌患病風(fēng)險正相關(guān)[17]。這些腸道細菌皆是誘導(dǎo)大腸癌發(fā)生發(fā)展的重要因素，隨著基因組學(xué)和分子生物學(xué)研究的深入、高通量測序技術(shù)的進步，越來越多學(xué)者已經(jīng)證實大腸癌患者腸道微生態(tài)呈紊亂狀態(tài)，益生菌和致病菌的數(shù)量和種類發(fā)生了較大變化。

1.2 大腸癌患者腸道菌群改變 人類腸道菌群數(shù)量可達到100萬，其種類超過1 000種[18]。正常情況下，腸道菌群具有增強腸道屏障功能和減少氧化應(yīng)激，維持腸道環(huán)境平衡和防止感染等功能[19-20]。當(dāng)發(fā)生炎癥反應(yīng)、服用抗生素、飲食改變等因素會使腸道菌群失調(diào)，從而出現(xiàn)菌群數(shù)量和結(jié)構(gòu)的變化[6]。Balamurugan等[13]對CRC患者和健康志愿者的糞便進行了16SrRNA實時PCR檢測，結(jié)果顯示，CRC患者的糞腸球菌數(shù)量明顯增加。Swidsinski等[21]使用結(jié)腸黏膜組織樣本進行16SrRNA PCR，發(fā)現(xiàn)患有腸癌的患者中大腸桿菌占77%;梁淑文等[22]、馬犇等[23]在不同臨床研究中發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者與健康人群比較，糞便中致病菌（糞腸球菌、大腸桿菌、酵母菌）數(shù)量增多，而益生菌（乳酸桿菌、彎曲桿菌、雙歧桿菌）數(shù)量減少。大腸癌患者腸道微生態(tài)的變化一直是關(guān)注的焦點，這些研究結(jié)果均提示，腸道菌群數(shù)目和種類的變化在結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要作用，然而這些細菌誘導(dǎo)結(jié)直腸癌的發(fā)生機制，尚未完全清楚，還需進一步探明。

腸道微生物群構(gòu)成了感染的天然防御屏障，且在腸道上皮細胞中起著多種保護、結(jié)構(gòu)和代謝的作用，在維持腸道內(nèi)平衡方面發(fā)揮著重要作用[24]。菌群紊亂，一方面誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生，使腸道黏膜屏障受到損傷，誘發(fā)異常免疫反應(yīng)，另一方面細菌代謝產(chǎn)生硫化氫、活性氧（ROS）、次級膽汁酸等致癌毒物，會誘導(dǎo)DNA損傷、自由基釋放、腸道黏膜炎癥反應(yīng)等途徑誘發(fā)大腸癌[25-28]。近年來，隨著中醫(yī)理論的不斷完善和微生物檢測技術(shù)的不斷發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)“脾”、腸道微生態(tài)及大腸癌之間的關(guān)系十分密切，為大腸癌的中醫(yī)治療開辟了新途徑。

2 中醫(yī)“脾”與腸道菌群的關(guān)系

明代醫(yī)家李中梓提出“脾為后天之本”，脾的主要生理功能為主運化、主升舉和主統(tǒng)血，以運化為核心，通過運化為機體生命活動提供精微物質(zhì)?！端貑枴て娌≌摗吩唬骸拔逦度肟冢赜谖?，脾為之行其精氣?！笔澄锏南针m在胃腸中進行，但需依賴脾氣的推動和脾陽的溫煦，才能將食物轉(zhuǎn)化為精微物質(zhì)，然后經(jīng)脾氣的激發(fā)作用由小腸吸收，再由脾氣的轉(zhuǎn)輸作用輸送到其他四臟。脾氣健旺，其運化水谷精微功能正常，才能不斷轉(zhuǎn)化為精、氣、血以內(nèi)養(yǎng)五臟，外養(yǎng)四肢百骸、皮毛筋肉;若脾之氣陽虧虛，運化失司，則對食物的消化吸收功能障礙，出現(xiàn)腹脹、便溏、納呆等癥狀。脾臟的運化功能與腸道菌群能促進營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收功能類似。腸道菌群與人體互利共生，這些微生物群可以被當(dāng)做一種“代謝器官”，其能維持腸道的正常生理功能，參與體內(nèi)物質(zhì)代謝，為機體提供營養(yǎng)。正常情況下，腸道菌群之間保持相對平衡，當(dāng)穩(wěn)態(tài)遭到破壞，菌群數(shù)量、種類、生物學(xué)特性發(fā)生變化，致病菌豐度明顯升高，益生菌豐度降低，從而影響機體對營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，出現(xiàn)腹脹、腹瀉、消化不良等癥狀[23]。腸道菌群平衡是脾主運化的主要生理特性，腸道菌群紊亂是脾虛濕困的重要生理因素[29]。二者常常相互影響，因此可以通過健運脾氣以調(diào)節(jié)紊亂的腸道微生態(tài)。

3 大腸癌的基本病機歸于脾虛

大腸癌屬中醫(yī)“積聚”“臟毒”“腸風(fēng)”范疇，《諸病源候論》云：“凡脾胃不足，虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病?！逼饨⊥瑲庋性?，充養(yǎng)元氣，滋養(yǎng)五臟六腑及四肢百骸，故正氣盛，則足以抵御外邪;《脾胃論》亦云：“元氣之充足皆有脾胃之元氣無所傷，而后能滋養(yǎng)元氣，若胃氣之本弱，飲食自倍，則脾胃之氣既傷，而元氣亦不能充”[30]。脾胃虛弱，運化失常，精血化生不足，邪盛正衰，留駐不消，日久發(fā)為腫瘤，故脾虛之人易發(fā)腫瘤。脾虛證貫穿大腸癌始終，臨床研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)、化療、免疫治療也會損傷脾胃之氣，出現(xiàn)脾虛癥狀[31]。由此可見，脾之升清、運化功能在消化道腫瘤發(fā)展中至關(guān)重要。若脾胃功能正常，正氣旺盛，則邪氣難以入侵;若脾胃虛弱，正氣虛則邪之所湊，易生腸胃之病。

大腸癌患者腸道菌群失調(diào)已被證實，脾虛證是大腸癌發(fā)生發(fā)展的基本病機，脾虛與菌群失衡是大腸癌發(fā)病的病理基礎(chǔ)，3者之間關(guān)系密切，在臨床上，中醫(yī)健脾法治療大腸癌的運用也越來越廣泛，且療效可靠。健脾法除了能抑制大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、減輕治療的不良反應(yīng)，越來越多學(xué)者通過對中藥單體和中藥復(fù)方的研究證實，健脾法有助于調(diào)節(jié)腸道菌群，維持腸道微生態(tài)平衡的功能[32]。

4 健脾法通過調(diào)節(jié)腸道菌群防治大腸癌

4.1 調(diào)節(jié)腸道菌群常用健脾法 近年來，中醫(yī)健脾法調(diào)節(jié)腸道菌群成為研究熱點，目前臨床采用的治法可歸納為健脾益氣法、溫陽健脾法、健脾祛濕法、疏肝健脾法、健脾補腎法、健脾解毒法，其中以前二者居多，由此可見，健脾法在調(diào)節(jié)腸道菌群中極為重要。四君子湯為健脾益氣的基礎(chǔ)方，首載于《太平惠民和劑局方》，由人參、白術(shù)、茯苓、甘草組成，動物實驗發(fā)現(xiàn)，運用四君子湯給潰瘍性結(jié)腸炎小鼠灌胃7 d后，腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量上升，而腸桿菌及腸球菌數(shù)量下降[33];另外，從四君子湯中獲得純化的多糖—SJZDP-II-I可以通過腸道的氧化還原狀態(tài)控制參與腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[34]。補中益氣湯來源于李東垣的《脾胃論》，由四君子湯演變而來，具有補中益氣、升陽止瀉功效，現(xiàn)代研究表明此復(fù)方中苷類、糖類物質(zhì)和微量元素能促進益生菌的生長（如雙歧桿菌、乳酸桿菌）[35]。

理中湯出自《傷寒論》，由人參、白術(shù)、干姜、甘草組成，具有溫中散寒、補氣健脾之效，周曉玲等[36]建立腸道菌群紊亂兼脾陽虛證的大鼠模型，運用理中湯進行灌胃治療后，發(fā)現(xiàn)中高劑量的理中湯使有益菌（雙歧桿菌、乳酸桿菌、類桿菌）明顯上升，腸道致病菌（腸桿菌、腸球菌）明顯下降，推測它可能通過降低血清內(nèi)毒素及炎癥介質(zhì)水平，并激活相關(guān)信號傳導(dǎo)通路而調(diào)節(jié)腸道菌群。另外，相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)利用溫陽健脾法可以增加CRC患者術(shù)后腸道微生物的豐度和多樣性，益生菌含量明顯升高，并且患者畏寒肢冷、納呆、便溏等脾腎陽虛癥狀明顯緩解[31]。

以上均說明，以四君子湯和理中湯為代表的健脾復(fù)方有助于腸道優(yōu)勢菌群的定植。李東垣在《脾胃論》中提道：“內(nèi)傷脾胃，百病由生?！比梭w最易虛損之臟莫過于脾胃，脾胃虛弱，氣血化生乏源，五臟六腑皆可因此虛損。所謂虛者補之，中醫(yī)重在健脾，通過補脾氣和溫脾陽的方法使脾運復(fù)健，運化和轉(zhuǎn)輸水谷精微功能正常，才能不斷供給人體營養(yǎng);脾氣旺則正氣旺，從而防止外邪入侵人體，或使他臟之病不易傳之脾。腸道微生物群保持平衡的情況下，則能幫助機體消化吸收食物，供給其營養(yǎng)和能量，如雙歧桿菌有助于維生素的合成，供給機體利用[37];腸道數(shù)量占優(yōu)勢的益生菌可以抑制致病菌的病理性生長，起到保護作用。由此可見，脾氣健旺與腸道菌群平衡的關(guān)系密切。

4.2 健脾法防治大腸癌的重要性 雖然大腸癌的發(fā)病率和死亡率較高，但確是可以預(yù)防的，腫瘤的“三級預(yù)防”與中醫(yī)“未病先防，既病防變，瘥后防復(fù)”的思想一致?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“上工治未病，不治已病。”雖然大腸癌發(fā)生、發(fā)展過程復(fù)雜，但預(yù)防大腸癌的發(fā)生和防止大腸癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是關(guān)鍵。脾虛是大腸癌發(fā)生發(fā)展的基本病機，現(xiàn)代研究中，腸道菌群紊亂是導(dǎo)致大腸癌發(fā)病的主要原因之一，菌群結(jié)構(gòu)在腸道息肉向大腸癌病變進展前和超早期已經(jīng)出現(xiàn)了變化[38]，因此通過扶脾以預(yù)防腸道菌群失衡，成為預(yù)防大腸癌發(fā)生發(fā)展的重要治療方法。在臨床上，大約25%的患者首診時已經(jīng)發(fā)生大腸癌肝轉(zhuǎn)移，40%～50%的患者于術(shù)后2年左右出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[39]，預(yù)后極差，因此防治大腸癌遠處轉(zhuǎn)移意義深遠。大腸癌患者脾氣虛弱，運化失司，濕濁停滯，瘀毒互結(jié)，中焦氣機升降不利，影響肝氣疏泄，土壅木郁，氣滯血瘀，逐漸形成肝積，即為腸道腫瘤傳之肝?！稖?zé)嵴摗费裕骸跋劝参词苄爸亍！奔炔》雷?，仍然以健脾扶助正氣為本，來降低大腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。然而，很多患者確診大腸癌時已經(jīng)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，肝喜調(diào)達惡抑郁，癌瘤的侵襲會導(dǎo)致肝臟調(diào)暢氣機功能失常，使脾主升清、運化功能異常，進而出現(xiàn)食少、腹瀉、腹痛、腹脹等癥狀，《金匱要略》云：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾?！闭f明對于大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療更應(yīng)該注重健脾法的運用。大腸癌的臨床分期不同，治療方法則不同，但都會不同程度導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，益生菌和致病菌數(shù)量的變化，與人體正邪之氣強弱變化正相關(guān)，因此，扶正健脾治則應(yīng)伴隨大腸癌治療的全程。

5 結(jié)語

《靈樞·百病始生》云：“壯人無積，虛則有之。脾胃怯弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積?！逼⑻撋υ矗瑲庋澨?，氣虛行血不利，形成血瘀;脾失健運，升清降濁失常，津液輸布不利，日久痰瘀毒停聚腸道而致病，可見，脾虛與大腸癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，大腸癌患者腸道菌群處于失衡狀態(tài)，利用健脾法不僅可以調(diào)節(jié)其腸道微生態(tài)，還可以增強抗腫瘤作用及預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

雖然健脾法通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療大腸癌療效確切，但是目前仍有許多問題需要探討：1）目前國內(nèi)外指南推出大腸癌的篩查方法有免疫法和化學(xué)法糞便隱血試驗、乙狀結(jié)腸鏡檢查、結(jié)腸鏡檢查、糞便基因檢測，雖然廣泛應(yīng)用，但仍存在敏感度低、有創(chuàng)傷性、患者依從性差的缺點[40-41]，結(jié)合中醫(yī)“治未病”的思想，可以從腸道微生態(tài)入手研究一種成本低、簡單無創(chuàng)、特異性高的早期診斷技術(shù);2）近年來，研究發(fā)現(xiàn)健脾法可通過白細胞介素、血管內(nèi)皮生長因子、巨噬細胞集落刺激因子、性激素4個靶標(biāo)，抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展[42]，研究者可考慮應(yīng)用先進的微生態(tài)生物學(xué)檢測法深入研究健脾法調(diào)節(jié)腸道菌群的機制，找出治療大腸癌的新靶點;3）化療在大腸癌的治療過程中占據(jù)重要地位，而化療耐藥的發(fā)生是導(dǎo)致大腸癌患者預(yù)后不良的主要因素之一，故需要結(jié)合中醫(yī)健脾法調(diào)節(jié)腸道菌群的機制，研究降低某些細菌（如具核梭桿菌）誘導(dǎo)大腸癌細胞化療耐藥的治療方法，從而提高臨床療效。希望學(xué)者可以重視中醫(yī)脾、大腸癌、腸道菌群3者之間的關(guān)系，通過深入研究，為大腸癌的預(yù)防及治療開辟新途徑。

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（2020-06-08收稿 責(zé)任編輯：王明）