譚 經(jīng) 余和平 彭曉華 孔渝菡 楊世喜△

1）廣東醫(yī)科大學附屬湛江中心醫(yī)院，廣東 湛江524045 2）重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，重慶400016

腦梗死（cerebral infarction，CI）是指因頸內(nèi)動脈系統(tǒng)或椎基底動脈系統(tǒng)狹窄或閉塞引起腦部血液供應(yīng)障礙或腦血管灌注不足，導致腦組織缺血壞死的總稱［1-3］。腦梗死嚴重危害人類的生命和健康，給家庭和社會造成沉重的經(jīng)濟負擔。

腦梗死預防分三級，一級預防是指在沒有卒中的人群中干預危險因素，預防卒中的發(fā)生；二級是指已有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者中，積極干預危險因素和治療原發(fā)疾病，預防卒中的復發(fā)；三級預防是指已卒中患者并發(fā)癥和后遺癥的預防［4-8］。為降低腦梗死發(fā)生率、病死率及復發(fā)率，做好腦梗死一級和二級預防是關(guān)鍵。研究指出，腦梗死再發(fā)的一個重要原因是患者血液處于高凝狀態(tài)，易再次出現(xiàn)血栓、梗死的不良事件，影響患者預后［9-11］。如何改善急性腦梗死血液高凝或纖溶亢進狀態(tài)是降低腦梗死發(fā)病率和復發(fā)率的關(guān)鍵。臨床上可采取藥物干預（抗血小板、抗凝治療）和非藥物干預（耳穴貼壓、穴位敷貼、三步針、運動康復）等方法改善腦梗死患者血液高凝狀態(tài)。但以上舉措屬于腦梗死二級預防，并不能從根本上降低有危險因素或短暫性腦缺血發(fā)作患者進展為腦梗死的發(fā)病風險。為提高腦梗死一級預防的成效，降低腦梗死的發(fā)病率，做好危險因素的管理是腦梗死防治的最重要一環(huán)。研究指出年齡和糖尿病為首次腦梗死的危險因素，年齡、高血壓、脾氣和家族史為復發(fā)性腦梗死的危險因素［12］，發(fā)熱、糖尿病、高血壓、LDL 和FIB 升高為進展性腦梗死的獨立危險因素［13］。既往研究發(fā)現(xiàn)腦梗死的發(fā)生與患者血液高凝和纖溶亢進密切相關(guān)，該類患者血液更易呈現(xiàn)高凝或纖溶亢進狀態(tài)，發(fā)生腦血栓、梗死風險較高［10-12］。但腦梗死患者纖溶亢進與危險因素是否關(guān)聯(lián)，腦梗死的危險因素是否通過影響患者纖溶系統(tǒng)進而影響腦梗死的發(fā)生尚未明確。

為進一步明確血液纖溶亢進與危險因素的關(guān)系，本研究分析不同因素對急性腦梗死患者纖溶相關(guān)指標的影響，以期為腦梗死防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017-09—2018-10 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院住院治療的130 例急性腦梗死患者為研究對象，其中男70 例，女60 例；青中年（＜60歲）35 例，老年（≥60 歲）95 例；發(fā)病年齡28～94（67.48±13.85）歲；合并高血壓90 例，入院血壓（154.48±22.79）/（89.20±14.75）mmHg，無高血壓史患者40 例，入院血壓（136.95±18.50）/（81.35±10.28）mmHg；合并糖尿病47例，其中25例患者長期規(guī)律降血糖治療；合并高脂血癥49 例，其中39 例患者長期口服他汀類藥物降血脂。納入標準：（1）符合中國急性腦梗死診治指南（2018）標準，經(jīng)影像學檢查證實；（2）年齡＞18歲；（3）發(fā)病急性期，病程≤2周；（4）卒中患者神經(jīng)功能缺損程度分級（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分≤20分；（5）采用阿司匹林和（或）氯吡格雷抗血小板治療；（6）發(fā)病后3 d內(nèi)入院并完善凝血功能檢查的患者。排除標準：（1）腦卒中發(fā)病時間＞2 周者；（2）NIHSS 評分＞20 分者；（3）伴凝血功能異常的血液疾病患者；（4）房顫患者；（5）使用抗凝藥物治療者；（6）使用溶栓藥物治療者。

1.2 觀察指標（1）纖溶相關(guān)指標包括纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D 二聚體（D-Dimer，D-D）、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（fibrin degradation products，F(xiàn)DP），檢測儀器及試劑采用法國STAGO 公司生產(chǎn)的STA-R Evolutian全自動凝血分析儀及配套試劑。參考范圍：FIB 1.5～3.5 g/L，D-D 0～0.55 mg/L，F(xiàn)DP 0～5 μg/mL。（2）血脂相關(guān)指標包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、載脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）、載脂 蛋 白B（apolipoprotein B，ApoB）、脂 蛋 白a（lipoprotein a，LPa）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP），檢測儀器及試劑采用Roche 公司生產(chǎn)的COBAS 800全自動血脂分析儀及配套試劑。操作由檢驗科醫(yī)生完成。

1.3 統(tǒng)計學分析采用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析處理。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，2組間比較采用兩獨立樣本t檢驗?；貧w模型采用Logistic回歸分析，比值比用OR（odd ratio）值表示，可信區(qū)間用CI（confidence interval）表示。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 纖溶指標和相關(guān)因素的賦值以高血壓史、收縮壓、舒張壓、糖尿病、高脂血癥、血脂相關(guān)指標、年齡、性別、抽煙、飲酒為自變量，以纖溶指標為因變量，進行二元Logistic 回歸分析，賦值情況見表1。

表1 纖溶指標和相關(guān)因素的賦值Table 1 Fibrinolysis index and assignment of related factors

2.2 纖溶指標FIB的危險因素分析超敏C反應(yīng)蛋白為高FIB水平的危險因素，高血壓、糖尿病、高脂血癥、年齡、性別、抽煙、飲酒等均不是FIB 的預測因素。見表2。

表2 急性腦梗死患者纖溶指標FIB的危險因素分析Table 2 Risk factor analysis of FIB in patients with acute cerebral infarction

2.3 纖溶指標D-D 的危險因素分析超敏C 反應(yīng)蛋白為纖溶指標D-D 的危險因素。無高血壓為纖溶指標D-D 的危險因素，舒張壓低為D-D 的危險因素。無高脂血癥為纖溶指標D-D 的危險因素，各項血脂指標、入院時收縮壓、糖尿病、年齡、性別、抽煙、飲酒等均不是D-D 的預測因素。見表3。

表3 急性腦梗死患者纖溶指標D-D的危險因素分析Table 3 Risk factor analysis of D-D in patients with acute cerebral infarction

2.4 纖溶指標FDP的危險因素分析無高脂血癥、高齡為纖溶指標FDP的危險因素，各項血脂指標、高血壓、糖尿病、年齡、性別、抽樣、飲酒等均不是FDP的預測因素。見表4。

表4 急性腦梗死患者纖溶指標FDP的危險因素分析Table 4 Risk factor analysis of FDP in patients with acute cerebral infarction

3 討論

纖溶反應(yīng)是指纖維蛋白被溶解的過程。腦梗死患者由于繼發(fā)性纖溶亢進，纖溶相關(guān)指標（FIB、D-D、FDP）呈現(xiàn)增高趨勢，導致再發(fā)卒中的風險增加［10-12］。因此，明確影響纖溶亢進的危險因素，進行有效的臨床干預可改善腦梗死患者預后，具有重要臨床意義。本研究發(fā)現(xiàn)年齡為急性腦梗死患者纖溶亢進的危險因素，年齡越大的患者纖溶相關(guān)指標更易呈現(xiàn)增高趨勢，血液更易呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，與JORGENSEN等［14］研究結(jié)果一致。研究發(fā)現(xiàn)年齡是卒中不可干預的危險因素，＞55 歲的人群無癥狀性腦梗死的患病率為10%，隨著年齡的增長，風險逐步上升，＞75 歲的人群患病率可達33%。還有研究發(fā)現(xiàn)＞55歲的患者年齡每增加10 歲，卒中風險呈倍數(shù)增長［15-16］。這主要是由于長期各種危險因素對心腦血管內(nèi)皮損傷的累積效應(yīng)，導致動脈粥樣硬化加重和斑塊形成，使卒中風險逐步遞增，最終發(fā)展為短暫性腦缺血發(fā)作或腦梗死［17-18］。本研究發(fā)現(xiàn)，除上述病理機制外，高齡與患者纖溶亢進相關(guān)，高齡增加腦梗死發(fā)病的風險在于其加重了患者血液高凝或纖溶亢進，提示臨床中需更加關(guān)注高齡患者抗血小板治療，隨訪患者纖溶指標，警惕卒中再發(fā)。

此外，發(fā)病時舒張壓過低是急性腦梗死患者纖溶亢進的另一危險因素，考慮與患者發(fā)病時血壓變化導致的低灌注有關(guān)，因此本文進一步統(tǒng)計了患者入院時血壓情況，發(fā)現(xiàn)既往有高血壓史的患者入院時收縮壓和舒張壓均顯著高于無高血壓史患者，而血壓過低致灌注不足是繼發(fā)急性腦梗死的一個重要原因。多個研究也發(fā)現(xiàn)，血壓與腦缺血事件關(guān)系密切，腦缺血事件發(fā)生率與患者收縮壓/舒張壓呈類“U型”曲線關(guān)系，隨著收縮壓/舒張壓升高，腦缺血事件的發(fā)生率先降低后上升［18-21］。收縮壓以150 mmHg為界，血壓每升高或降低10 mmHg，早期死亡風險增加3.8%或17.9%，發(fā)病6 個月后死亡風險增加1.1%或3.6%［19］。舒張壓以80～89 mmHg 為界，血壓每升高或降低10 mmHg，遠期預后不良增加29.1%或24.0%［20-21］，可見血壓過高或過低均可增加腦梗死發(fā)生的風險，患者發(fā)病后血壓應(yīng)控制在150/80～90 mmHg 為最佳。本研究發(fā)現(xiàn)患者血壓情況可通過影響纖溶系統(tǒng)進而影響患者預后，血壓過低會影響腦梗死患者纖溶系統(tǒng)，表現(xiàn)為進展性纖溶亢進，增加腦梗死發(fā)病風險，但目前仍需進一步研究，揭示其可能機制。

本研究顯示hs-CRP 升高是急性腦梗死患者纖溶亢進的又一危險因素。LI 等［22］研究也證實，高水平的hs-CRP是卒中和血管事件的獨立危險因素，但并未分析hs-CRP 是否通過影響患者纖溶系統(tǒng)進而影響腦梗死的發(fā)生。目前證實血管內(nèi)血栓形成多源于動脈粥樣斑塊纖維帽破裂，此過程經(jīng)歷泡沫細胞、脂紋、纖維斑塊、粥樣斑塊等多個階段，易受到各種內(nèi)源性因素的影響［23-24］。MAENG等［24］研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP 可結(jié)合脂蛋白并激活補體經(jīng)典途徑，從而促進hs-CRP 在動脈血管內(nèi)皮處的炎癥反應(yīng)，加重粥樣斑塊纖維帽破裂的可能。此外，hs-CRP 可調(diào)節(jié)單核細胞的聚集，進而誘導泡沫細胞的形成，加重動脈血管內(nèi)皮炎癥。hs-CRP 還可促進單核細胞釋放組織因子，導致血小板異常聚集和釋放，并引起凝血和纖溶系統(tǒng)失衡，加重腦血管疾病的發(fā)生，可見hs-CRP 與腦梗死患者凝血和纖溶系統(tǒng)存在一定的關(guān)系，但hs-CRP 對患者纖溶系統(tǒng)的作用及機制仍需進一步研究。根據(jù)本研究結(jié)果，hs-CRP 通過介導炎癥反應(yīng)增加血管內(nèi)皮細胞的損傷，加重血管腔狹窄和血流動力學改變，進而影響血液纖溶系統(tǒng)，發(fā)生纖溶亢進。臨床上可采取相關(guān)舉措降低hs-CRP水平，進而抑制動脈血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，從而降低腦梗死患者纖溶亢進的風險。

本研究還發(fā)現(xiàn)，無高脂血癥史是急性腦梗死患者纖溶亢進的危險因素，且無高脂血癥患者纖溶指標D-D 及FDP 顯著高于高脂血癥患者，但相關(guān)性分析提示纖溶亢進與血脂水平無顯著關(guān)聯(lián)，提示腦梗死纖溶亢進不受血脂的影響，這可能與患者長期服用他汀類藥物有關(guān)。通過既往腦梗死纖溶亢進的機制分析發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者纖溶亢進與動脈粥樣斑塊形成致血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)［25-28］，而高脂血癥雖參與了動脈粥樣斑塊形成的某些環(huán)節(jié)，但并未對血管內(nèi)皮損傷產(chǎn)生直接作用，而高脂血癥腦梗死患者未表現(xiàn)為纖溶亢進，可能與高脂血癥患者長期服用他汀類藥物有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥患者中絕大部分有他汀類藥物長期服用史。既往研究發(fā)現(xiàn)，長期服用他汀類藥物會影響患者纖溶指標。ORSI 等［29］研究指出，他汀類藥物通過降低凝血酶的生成減少纖維蛋白的合成，從而抑制纖維蛋白原及纖維蛋白降解產(chǎn)物（D-D和FDP）生成。他汀類藥物具有抗炎及抗血栓的作用，其通過靶向內(nèi)吞炎癥趨化因子發(fā)揮抗炎作用的同時，通過增加缺血再灌注保護介質(zhì)一氧化碳合成酶活性激活纖溶系統(tǒng)，促進纖維蛋白溶解，減小腦梗死面積［30-35］。因此，血脂代謝異常的老年患者，建議長期規(guī)律服用抗動脈粥樣硬化藥物，其可能有效預防腦梗死的發(fā)生或逆轉(zhuǎn)腦梗死患者纖溶亢進狀態(tài)。他汀類藥物在發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的同時，也在改善因血管腔狹窄和血流動力學改變所導致的血液高凝或纖溶亢進狀態(tài)，進而在腦梗死一級預防和二級預防中發(fā)揮重要作用。卒中前常規(guī)使用他汀類藥物可降低患者血漿Ox-LDL水平，改善動脈粥樣硬化所致的血管腔狹窄，降低血栓形成的風險，腦梗死發(fā)病率顯著降低［35-39］。在已發(fā)生卒中的患者中，長期規(guī)律服用他汀類藥物的患者復發(fā)性腦梗死的風險顯著降低，短期復發(fā)率和遠期病死率均顯著下降［40-42］。但目前他汀類藥物對急性腦梗死患者纖溶系統(tǒng)的作用及機制尚未完全明確。

由此可見，高齡、發(fā)病時舒張壓過低和超敏C反應(yīng)蛋白升高是急性腦梗死患者纖溶亢進的危險因素，其血液更易呈高凝狀態(tài)，需加強對患者纖溶相關(guān)指標的監(jiān)測，警惕卒中復發(fā)。急性腦梗死纖溶亢進不受血脂的影響，但長期服用他汀類藥物可能有效改善患者血液纖溶亢進狀態(tài)。

本研究存在一定局限性，樣本量較小，受回顧性研究的影響未能詳細收集患者高血壓、高脂血癥及抗血小板藥物服用的具體情況。因此，需要設(shè)計前瞻性研究，以期獲得更有說服力的研究結(jié)果。此外，本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，短期康復治療能有效改善急性腦梗死患者血液纖溶亢進狀態(tài)，降低腦梗死復發(fā)的風險。國外研究也表明，在正常人群中進行運動訓練能有效改善纖溶系統(tǒng)，可有效減少血栓及心腦血管事件的發(fā)生［43］。可見運動康復可能是腦梗死患者纖溶亢進的保護因素，但因樣本量過小，試驗過程中摻雜主治醫(yī)生的主觀因素，運動康復在腦梗死患者纖溶系統(tǒng)中扮演何種預測因素尚不明確，后期研究需進一步擴大樣本量，深入分析和探討運動康復在纖溶系統(tǒng)中發(fā)揮的作用。