張曉麗 張彥寧 邱蘭燕

近年來，隨著彩色多普勒超聲及鉬靶的普及，乳腺導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)的檢出率逐漸提高，占全部乳腺癌的20%～25%，且高達(dá)50%的DCIS最終會進(jìn)展為浸潤性導(dǎo)管癌[1,2]。有研究認(rèn)為，乳腺導(dǎo)管原位癌伴微浸潤(ductal carcinoma in situ with microinvasion, DCISM)是上述進(jìn)展的中間階段。DCISM是指乳腺導(dǎo)管內(nèi)腫瘤細(xì)胞浸潤基膜，且浸潤灶最大直徑不超過1mm[3]；其占DCIS的10%～20%，占全部乳腺癌的0.7%～2.4%[4]；且發(fā)生率以每年2.1%的速度增長[5]。盡管在臨床實(shí)踐中，更多的DCIS得以診斷，但對DCISM的認(rèn)識及共識尚不足，且研究主要集中在組織病理及免疫組化方面，較少研究比較DCIS及DCISM的超聲特征，本研究回顧性分析DCIS和DCISM的超聲及臨床病理特征，以提高對該疾病的認(rèn)識。

對象與方法

1.研究對象：本文回顧性分析了2013年1月～2020年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院普外科收治并經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的DCIS及DCISM的患者，均為女性，患者年齡19～78歲，平均年齡54.5±11.0歲，其中DCIS患者118例，DCISM患者31例。所有患者均行乳腺全切或部分切除術(shù)，術(shù)前2周內(nèi)行超聲檢查，且未行放療、內(nèi)分泌治療及新輔助化療。所有患者超聲及臨床病理資料完整。

2.儀器與方法：采用Philips IU22、Philips IE Elite、Mindray Resona 7等彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭頻率5～12MHz。患者取仰臥位，接受雙側(cè)乳腺及腋窩全面掃查，調(diào)節(jié)儀器參數(shù)獲得最佳灰階超聲及彩色血流圖像。首先將病灶分為腫塊型及非腫塊型。腫塊型病變根據(jù)美國放射學(xué)會BI-RADS乳腺超聲評估標(biāo)準(zhǔn)，分析病灶的大小、形態(tài)、邊緣、邊界、回聲類型、后方回聲、微鈣化及血流情況[7]。非腫塊型病變是指兩個不同掃查方向上沒有明顯占位效應(yīng)的局部結(jié)構(gòu)改變，分為低回聲區(qū)型、導(dǎo)管擴(kuò)張型、結(jié)構(gòu)紊亂型及多發(fā)小囊腫型，同時記錄微鈣化及血流情況。微鈣化指直徑0.1～1.0mm的細(xì)點(diǎn)狀鈣化。病灶血流分布參照Adler半定量法[8]。兩名有經(jīng)驗的超聲醫(yī)生同時觀察超聲聲像圖，并記錄上述結(jié)果，對有爭議的病例經(jīng)討論協(xié)商后得出一致結(jié)論。組織病理結(jié)果參照WHO乳腺腫瘤組織分類進(jìn)行評估，核級參照Van Nuys指數(shù)[9]分為低級別、中級別和高級別。免疫組化分析包括雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)及Ki-67指數(shù)。ER、PR>1%定義為陽性，否則為陰性。Her-2 0或1+定義為陰性，3+定義為陽性，2+者若熒光原位雜交中出現(xiàn)擴(kuò)增，也定義為陽性。Ki-67>14%為高表達(dá)，≤14%為低表達(dá)。根據(jù)上述標(biāo)志物區(qū)分不同分子亞型，分別為Luminal A[ER和(或)PR 陽性，Her-2陰性，Ki-67≤14%]，Luminal B/Her-2陰性[ER陽性，Her-2陰性且至少符合以下1項：Ki-67>14%和(或)PR低/陰性]，Luminal B/Her-2陽性(ER陽性，Her-2陽性，任何PR、Ki-67), Her-2過表達(dá)(Her-2 陽性，ER陰性，PR陰性)及三陰型(ER陰性，PR陰性，Her-2陰性)。

結(jié) 果

1.臨床特征：DCIS及DCISM 60歲以下患者分別占69.5%(82/118)及45.2%(14/31)，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組無癥狀健康體檢者或因乳痛等非特異性癥狀就診者均達(dá)到70%，此外，乳頭溢液(DCIS 14.4%，DCISM 16.1%)或觸及腫塊(DCIS 14.4%，DCISM 12.9%)是相對常見的癥狀，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組既往乳腺癌病史分別為9.3%(11/118)及16.1%(5/31)，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且兩組均未發(fā)現(xiàn)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，詳見表1。

2.超聲表現(xiàn)：兩組腫塊型及非腫塊型病變的比例相當(dāng)(DCIS分別為53.4%及44.9%；DCISM分別為45.2%及54.8%)，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。腫塊型DCIS及DCISM 均以形態(tài)不規(guī)則(82.5% vs 92.9%)、縱橫比<1(87.3% vs 85.7%)的實(shí)性低回聲腫物(95.2% vs 92.9%)為主，且多邊緣不清晰(圖1)，但表現(xiàn)為周邊毛刺(11.1% vs 7.1%)、高回聲暈(6.3% vs 14.5%)及后方回聲衰減(7.9% vs 7.1%)等典型惡性征象者并不多見，各征象組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 腫塊型DCIS和DCISM病變的超聲表現(xiàn)[n(%)]

圖1 腫塊型DCIS患者，女性，62歲。體檢發(fā)現(xiàn)左乳外上象限低回聲包塊，邊界欠清，不規(guī)則，縱橫比<1

表1 DCIS與DCISM的臨床表現(xiàn)及超聲形態(tài)分類[n (%)]

非腫塊型DCIS及DCISM 均以低回聲區(qū)型(圖2)為主要表現(xiàn)(52.8%及64.7%)，此外，DCIS表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)扭曲型及導(dǎo)管異常型(22.6%及24.5%)的比例均高于DCISM組(17.6%及11.8%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 非腫塊型DCIS和DCISM病變的超聲表現(xiàn)[n(%)]

圖2 非腫塊型DCISM患者，女性，50歲。體檢發(fā)現(xiàn)右乳內(nèi)上象限片狀低回聲區(qū)，范圍約1.7cm×0.7cm

無論腫塊型或非腫塊型病變，兩組患者的微鈣化及血流分布比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3.病理及免疫組化： DCIS及DCISM中高核級占比分別為74.1%(80/108)及89.3%(25/28)，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；ER陽性率分別為72.0%(85/118)及51.6%(16/31)，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，這一差異體現(xiàn)在分子分型中，即DCISM Luminal-like型(Luminal A+Luminal B)占比低于DCIS，而Her-2過表達(dá)及三陰型占比高于DCIS(P<0.05)。此外，兩組患者PR、Her-2及Ki-67表達(dá)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表4。

表4 DCIS和DCISM組織病理及免疫組化特征[n(%)]

4.微鈣化與免疫組化標(biāo)志物及病理分級相關(guān)性分析：微鈣化與ER陰性、PR陰性、Her-2陽性、Ki-67高表達(dá)及高核級相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，詳見表5。

表5 微鈣化與免疫組化標(biāo)志物及病理組織學(xué)分級相關(guān)性分析[n(%)]

結(jié) 果

乳腺癌是高度異質(zhì)性疾病，其發(fā)生經(jīng)歷了不典型增生、原位癌及浸潤癌等過程。乳腺導(dǎo)管癌是乳腺癌中最常見的類型，其中DCIS是一種導(dǎo)管內(nèi)腫瘤性病變，僅限于導(dǎo)管內(nèi)生長，具有發(fā)展為浸潤性乳腺癌的風(fēng)險，DCISM是這一中間過渡階段，近年來得到持續(xù)關(guān)注，并且多集中在組織病理及免疫組化方面。在組織病理方面，徐明等[9]研究發(fā)現(xiàn)，DCISM較DCIS高核級比例更高(37.0% vs 81.3%)；Wan等[10]研究發(fā)現(xiàn)，DCISM較DCIS中、高核級比例高(60.4% vs 92.7%)，本研究也得出相似的結(jié)論。在免疫組化方面，Wan等[10]研究報道，DCISM的ER、PR陽性率低(ER 72.0% vs 45.5%；PR 53.7% vs 23.6%)，Her-2陽性率高(36.6% vs 56.4%)。在分子分型方面，Liu等[11]研究發(fā)現(xiàn)，DCIS以Luminal A型為主(39.8%)，而DCISM以Her-2過表達(dá)型為主(51.8%)。李爽等[12]研究表明，與DCIS比較，DCISM Luminal A型比例低(59.0% vs 37.8%)，而三陰型比例高(10.6% vs 21.1%)。本研究顯示，由于兩組患者ER表達(dá)的差異顯著，DCISM Her-2過表達(dá)型及三陰型比例均高于DCIS，而Luminal-like型低于DCIS。文獻(xiàn)報道，病理組織學(xué)核級是DCIS局部復(fù)發(fā)的預(yù)測因子，且Her-2過表達(dá)型及三陰型是眾所周知的高侵襲性亞型，這表明DCISM具有更強(qiáng)的生物侵襲性，ER陰性的癌細(xì)胞或在腫瘤向外周組織侵犯早期發(fā)揮重要作用[13～15]。

隨著彩色多普勒超聲的普及，其在乳腺癌的篩查及診斷中發(fā)揮著越來越重要的作用。目前美國放射學(xué)會BI-RADS乳腺超聲評估標(biāo)準(zhǔn)只適用于腫塊型病變，因此本研究將病灶分為腫塊型及非腫塊型分別進(jìn)行評估。腫塊型病變均以形態(tài)不規(guī)則，邊緣不清晰，縱橫比<1的實(shí)性低回聲腫物為主，但周邊毛刺，高回聲暈及后方回聲衰減等典型惡性征象不多見。非腫塊型病變均以片狀低回聲區(qū)型為主，其次為導(dǎo)管異常型及結(jié)構(gòu)扭曲型。但無論是腫塊型或非腫塊型病變，兩組在二維超聲形態(tài)及彩色血流方面均未表現(xiàn)出明顯差異。

目前國內(nèi)外關(guān)于DCIS及DCISM超聲表現(xiàn)研究的文獻(xiàn)較少。聶晨蕾等[15]針對腫塊型DCIS及DCISM的研究中顯示，兩組在形態(tài)、邊緣、內(nèi)部回聲、鈣化、血流分級上比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Yao等[16]的研究亦僅限于腫塊型病變，結(jié)果顯示DCISM較DCIS更容易出現(xiàn)鈣化及高血流狀態(tài)。這與本研究所得結(jié)果不同，可能與本研究DCISM病例數(shù)有限或靜態(tài)超聲圖像分析過程中存在的主觀差異有關(guān)。微鈣化是乳腺癌常見的超聲征象，與腫瘤細(xì)胞變性壞死后的鈣鹽沉積及腫瘤細(xì)胞本身分泌物產(chǎn)生等因素有關(guān)，本研究顯示其與ER陰性、PR陰性、Her-2陽性、Ki-67高表達(dá)及高核級相關(guān)，因此，超聲探及微鈣化或可提示腫瘤預(yù)后不良，但同時需考慮到鉬靶在微鈣化的顯示方面較超聲更有優(yōu)勢。

綜上所述，DCIS與DCISM的超聲表現(xiàn)相似，微鈣化的出現(xiàn)或可提示腫瘤預(yù)后不良；此外，DCISM核級高，ER陽性率低，Her-2過表達(dá)及三陰型比例高，說明DCISM具有較高侵襲性。本研究作為單中心的回顧性研究，尤其DCISM病例數(shù)有限，需要在今后的研究中擴(kuò)大樣本量予以進(jìn)一步驗證。