楊 璐 朱玉梅 陳信義

龍香平喘膠囊由穿山龍、蕓香草、厚樸、麻黃組成。具有“活血化痰、宣肺降氣”功效，用于支氣管哮喘中醫(yī)辨證屬“痰瘀互阻、肺失宣降”證候治療[1]。藥效學(xué)研究顯示，該品種除具有明顯的平喘、止咳、化痰作用外，還具有抗過敏、抗缺氧、抗疲勞等綜合效果。急性、慢性毒理學(xué)研究尚未發(fā)現(xiàn)明顯毒性不良反應(yīng)。臨床研究也證明，龍香平喘膠囊可有效改善支氣管哮喘臨床癥狀與肺功能[2，3]。該項(xiàng)研究是為進(jìn)一步驗(yàn)證龍香平喘膠囊的臨床療效和安全性。

資料與方法

1.病例來源：北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)、江西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、吉林省中醫(yī)藥研究院6家三級甲等中醫(yī)院共計(jì)入組432例。進(jìn)入ITT、PP分析的分別為425例、414例。經(jīng)揭盲后確定服用龍香平喘膠囊318例，服用蠲哮片107例。

2.西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn):按中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)與《支氣管哮喘防治指南》中支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①反復(fù)發(fā)作喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)刺激、病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)；②發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主哮鳴音，呼氣相延長；③上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解；④癥狀不典型者(如無明顯喘息或體征)應(yīng)至少具備以下1項(xiàng)試驗(yàn)陽性：a.支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性;b.支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性，即1s用力呼氣容積(FEV1)增加15%以上，且FEV1增加絕對值>200ml;c.最大呼氣流量(PEF)日內(nèi)變異率或晝夜波動(dòng)率≥20%；⑤除外其他疾病所引起的喘息、胸悶和咳嗽。分期按照支氣管哮喘急性發(fā)作期輕中度分級標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[5]。

3.中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn):參考《中藥新藥治療支氣管哮喘臨床研究指導(dǎo)原則》擬定“痰瘀互阻、肺失宣降”證候標(biāo)準(zhǔn)[6]：①主癥：胸憋、喘息、肺部哮鳴；②次癥：咳嗽、咳痰色白、脘腹脹滿、面色晦暗；③舌脈象：舌暗淡或暗紅，苔膩，脈滑或弦滑。具備主癥兩項(xiàng)，次癥1項(xiàng)以上，結(jié)合舌脈診斷成立。

4.納入與排除標(biāo)準(zhǔn):(1)納入病例標(biāo)準(zhǔn)：①符合支氣管哮喘診斷與輕中度分期標(biāo)準(zhǔn)；②符合 “痰瘀互阻、肺失宣降”證候辨證標(biāo)準(zhǔn)；③年齡18～70歲；④志愿受試，并簽署知情同意書；⑤未參加其他臨床試驗(yàn)。(2)排除(剔除)病例標(biāo)準(zhǔn)：有下列情況之一者均排除：①支氣管哮喘急性發(fā)作期重度、危重以及呼吸衰竭；②合并有心臟、腦、肝臟、腎臟和造血系統(tǒng)疾病及精神??；③妊娠、哺乳期女性；④已知對該類藥物或受試藥中某味中藥過敏；⑤年齡<18歲或>70歲；⑥參加其他臨床試驗(yàn)；⑦就診前24h內(nèi)使用過其他治療支氣管哮喘中西藥(長期使用糖皮質(zhì)激素者除外)；⑧未按規(guī)定用藥或用藥依從性差；⑨納入后發(fā)現(xiàn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)。其中⑧⑨為剔除病例標(biāo)準(zhǔn)。(3)中止和撤除病例標(biāo)準(zhǔn):有下列情況之一者均可列為中止和撤除病例標(biāo)準(zhǔn)：①不能堅(jiān)持治療；②出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；③臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；④病情加重，需要采取積極治療措施。

5.研究方法:前期采用雙盲觀察方案發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者反映臨床服藥量過大(每天服用治療藥加模擬劑量達(dá)到36粒)會(huì)產(chǎn)生一些心理負(fù)擔(dān)和不良反應(yīng)，如緊張、腹脹、胃脘部不適等。因此，該項(xiàng)研究采用隨機(jī)單盲、陽性藥平行對照、多中心原則進(jìn)行。各臨床中心嚴(yán)格按臨床試驗(yàn)方案將符合入選與排除病例標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分入治療組或?qū)φ战M，并進(jìn)入14天的單盲治療期。研究者將在第1天(入組)與治療后第7、14、21天對患者進(jìn)行訪視，并提供對龍香平喘膠囊有效性和安全性進(jìn)行評估的各種資料。

6.給藥方法:治療組服用龍香平喘膠囊(規(guī)格為0.42克/粒)，每次4粒，每天3次，溫開水送服。對照組服用蠲哮片(規(guī)格為0.3克/片)，每次8片，每天3次，飯后溫開水送服。

7.觀測指標(biāo):(1)療效性指標(biāo)：①哮喘癥狀、體征評分變化；②癥狀、體征完全緩解與起效時(shí)間；③肺功能的FEV1% (FEV1/FVC)、PEF(L/min)變化。(2)安全性指標(biāo)：①血、尿、大便常規(guī)；②心電圖、肝功能(ALT、AST)、腎功能(BUN、Cr)；③受試過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)或事件。

表1 主證與體征分級標(biāo)準(zhǔn)

9.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SAS6.12統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有計(jì)量資料采用Z檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床資料比較：臨床資料包括：治療組患者男性144例，女性174例，對照組男性54例，女性53例。治療組、對照組年齡分別為45.18±14.32歲、44.55±13.68歲。治療組、對照組病程分別為8.68±8.56、9.02±8.37年。治療組、對照組FEV1%值分別為60.03±22.18、62.14±22.56；PEF值分別為3.61±2.27、3.79±1.89；FEV1值分別為2.60±11.60、1.86±0.79，F(xiàn)EV1%<80%、>80%分別占81.76%、18.24%與80.37%、19.63%。治療組、對照組主癥與體征總評分分別為9.25±3.11、9.12±2.99。治療組、對照組依從性80%～120%分別為97.48%和98.13%。兩組病例上述資料比較，經(jīng)Z檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.肺功能療效：兩組病例治療前后總病例與分層病例肺功能變化詳見表2。兩組病例肺功能療效比較，經(jīng)Z檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.130,P=0.259)，兩組病例肺功能療效相似?？偛±c分層病例肺功能療效詳見表3。

表2 兩組病例肺功能各項(xiàng)指標(biāo)檢測值

表3 兩組病例肺功能療效(ITT)[n(%)]

3.證候療效：兩組病例證候總療效比較，經(jīng)Z檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.822,P=0.069)。兩組病例中醫(yī)證候療效詳見表4。

表4 兩組病例證候療效(ITT)[n(%)]

4.癥狀與體征療效：兩組病例喘息癥狀愈顯率與消失率組間比較，治療組優(yōu)于對照組,經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012與0.035)。兩組病例單項(xiàng)癥狀與體征愈顯效率與消失率詳見表5。

表5 兩組病例單項(xiàng)癥狀與體征愈顯率與消失率(ITT)[n(%)]

5.安全性評估：兩組病例均有不良反應(yīng)，分別為對照組8.41%、治療組3.77%，兩組病例不良反應(yīng)發(fā)生率比較，經(jīng)Z檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。主要不良反應(yīng)為輕度惡心、胃脘部不適等。對照組個(gè)別患者有腹瀉現(xiàn)象。兩組病例治療前后血、尿、便常規(guī)及心電圖、肝、腎功能的檢查結(jié)果未發(fā)現(xiàn)異常。

結(jié) 果

支氣管哮喘是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞參與的氣道慢性炎癥性疾病[7～9]。這種炎癥可使易感者對各種激發(fā)因子具有氣道高反應(yīng)性，并可引起氣道縮窄，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽等癥狀，多在夜間和(或)清晨發(fā)作、加劇。肺臟常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解[10～12]。支氣管哮喘發(fā)病原因錯(cuò)綜復(fù)雜，通常是多種因素綜合作用的結(jié)果[13]。哮喘反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致氣道慢性不可逆的病理改變，形成慢性阻塞性肺疾病[14]。

基于支氣管哮喘臨床特點(diǎn)，中醫(yī)病因涉及風(fēng)、火、熱、痰、濕、瘀等諸邪聯(lián)合致病的結(jié)果。諸邪內(nèi)伏于肺是哮喘病發(fā)病之夙根。其中，痰濁、瘀血既是導(dǎo)致哮喘病發(fā)作的病理產(chǎn)物，也是構(gòu)成哮喘病纏綿難愈，或疾病加重的重要因素。痰可釀瘀，瘀能生痰，痰瘀膠結(jié)，阻滯氣機(jī)，升降失常，氣逆于上亦發(fā)哮喘病。故“活血祛痰，宣肺平喘”是支氣管哮喘的中藥治則。根據(jù)氣支管哮喘并及理論研發(fā)的“龍香平喘膠囊”由穿山龍、蕓香草、厚樸、麻黃4味中藥組成。用于支氣管哮喘見胸憋，喘息，脘腹脹滿，面色晦暗等痰瘀互阻證候治療。聯(lián)創(chuàng)研究結(jié)果顯示：①肺功能療效：兩組病例治療前后肺功能檢測指標(biāo)變化組內(nèi)比較，經(jīng)Z檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明兩組病例治療后肺功能各項(xiàng)指標(biāo)均有改善。肺功能療效比較，經(jīng)Z檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.259)，兩組病例肺功能療效相似；②證候與單項(xiàng)癥狀療效：兩組病例證候總療效比較，經(jīng)Z檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表明兩組病例證候療效相似；兩組病例喘息癥狀有效率組間比較，經(jīng)Z檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)，治療組優(yōu)于對照組；喘息癥狀消失率組間比較，經(jīng)Z檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)，治療組優(yōu)于對照組；③不良反應(yīng)：為輕度惡心、胃脘部不適等。兩組病例不良反應(yīng)分別為8.41%(對照組)、3.77%(治療組)，兩組病例不良反應(yīng)發(fā)生率比較，經(jīng)Z檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，龍香平喘膠囊對支氣管哮喘肺功能、中醫(yī)證候有明顯改善效果；喘息癥狀改善率與消失時(shí)間治療組優(yōu)于對照組?；谏鲜?，筆者正在對龍香平喘膠囊延緩或減輕支氣管哮喘急性發(fā)作以及治療咳嗽變異性哮喘進(jìn)行臨床研究[15]。