陸 寧，洪善貽，施 航，徐央波

(浙江省寧波市中醫(yī)院·浙江 寧波 315010)

肺癌近年來(lái)發(fā)病率不斷升高[1]，位居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病首位，發(fā)病率無(wú)論在城市還是農(nóng)村均持續(xù)上升[2]。安羅替尼是國(guó)產(chǎn)自研的新型抗腫瘤靶向藥，可同時(shí)抑制新生的腫瘤血管和腫瘤生長(zhǎng)[3]，目前為指南推薦的晚期肺癌3線治療方案之一[4]。手足皮膚反應(yīng)(hand-foot skin reaction，HFSR)是該藥最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一[5]。筆者采用名老中醫(yī)洪善貽教授經(jīng)驗(yàn)方艾紅雙藤煎防治此癥，取得較好的療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2019年《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南》中制訂的晚期肺癌診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)[6]。手足皮膚反應(yīng)分級(jí)[7]：①0級(jí)，無(wú)；②1級(jí)，輕微皮膚變化無(wú)痛且不影響日?；顒?dòng)；③2級(jí)，皮膚變化(如發(fā)皰、脫皮、出血、水腫、角質(zhì)化)或疼痛，日常生活活動(dòng)(ADL)不受限；④3級(jí)，劇烈皮膚變化(如發(fā)皰、脫皮、出血、水腫、高度角質(zhì)化)伴痛、潰瘍，日常生活活動(dòng)(ADL)受限。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和分期；②患者生存預(yù)期>3個(gè)月，將以安羅替尼單藥治療；③體力狀態(tài)Kaynofsky評(píng)分(KPS評(píng)分)≥60分；④年齡18～75歲；⑤無(wú)智力障礙，無(wú)精神障礙，表達(dá)能力正常；⑥此次臨床觀察得到寧波市中醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)；⑦患者簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①中央型或伴隨有空腔的肺鱗癌，有咯血(>50 mL/d)的肺癌患者；②罹患皮膚過(guò)敏性疾病者；③感染者或手足潰瘍者；④病情突然惡化或不耐受安羅替尼治療而停藥者。

1.4 一般資料 收集2018年6月—2020年4月寧波市中醫(yī)院收治的晚期肺癌患者76例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各38例。治療組男22例，女16例；年齡41～72歲，平均年齡(60.79±5.89)歲；中位病程1.25 年；腺癌30 例，鱗癌4 例，小細(xì)胞癌1 例，其他3 例。對(duì)照組男24例，女14例；年齡38～75歲，平均年齡(61.29±7.43)歲；中位病程0.86 年；腺癌31 例，鱗癌5 例，其他2 例。所有病例均無(wú)主要臟器功能障礙，兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者均接受鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào):H2018004)靶向治療，用法：每次12 mg，每日1次，早餐前口服，連續(xù)給藥14 d后停藥7d，21 d為1個(gè)療程，服用直至疾病進(jìn)展、死亡或不能耐受。對(duì)照組：患者從治療第1天開(kāi)始，每天晨晚泡洗手足于溫水足浴盆(水溫37～45 ℃)中，每次20 min，21 d為1個(gè)療程。治療組：以艾紅雙藤煎，組成：艾葉30 g、紅花10 g、桂枝10 g、忍冬藤30 g、雞血藤30 g，溫水浸泡后煎取1 500～2 000 mL,患者從治療第1天開(kāi)始，每天晨晚泡洗手足于足浴盆(水溫37～45℃)中，每次20 min，21 d為1個(gè)療程。兩組均治療4個(gè)療程。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率 統(tǒng)計(jì)兩組治療期間出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)的人數(shù)及概率并進(jìn)行對(duì)比。

2.2.2 手足皮膚反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間 記錄所有出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)的患者發(fā)生時(shí)間(從開(kāi)始口服安羅替尼第1天開(kāi)始計(jì)算)，治療后比較兩組手足皮膚反應(yīng)平均出現(xiàn)時(shí)間。

2.2.3 手足皮膚反應(yīng)程度分級(jí) 參照(CTCAE v4.0)評(píng)估表[7]對(duì)每位出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)患者進(jìn)行分級(jí)，觀察兩組各級(jí)手足皮膚反應(yīng)出現(xiàn)情況。

2.2.4 日常生活活動(dòng)能力(ADL)評(píng)價(jià) 參照ADL量表[8]的評(píng)分，比較兩組出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)患者的日常生活活動(dòng)能力。

2.2.5 不良反應(yīng) 觀察治療期間的不良反應(yīng)。

3 結(jié)果

治療組38例，因疾病進(jìn)展退出觀察11例，其他原因中途退出1例，完成觀察26例；對(duì)照組38例，由于疾病進(jìn)展中斷治療者13例，完成觀察25例。

3.1 兩組患者手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率及皮膚反應(yīng)程度比較 治療組出現(xiàn)6例手足皮膚反應(yīng)，占23.1%；對(duì)照組出現(xiàn)12例手足皮膚反應(yīng)，占48.0%，治療組手足皮膚反應(yīng)的人數(shù)少于對(duì)照組，且2～3級(jí)手足皮膚反應(yīng)發(fā)生人數(shù)少于對(duì)照組，兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.74,P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者手足皮膚反應(yīng)(HFSR)出現(xiàn)情況比較(例)

3.2 兩組患者手足皮膚反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間比較 治療組最短的手足皮膚反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間為27 d，最長(zhǎng)為61 d，平均為(41.83±10.94) d；對(duì)照組最短的手足皮膚反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間為18 d，最長(zhǎng)為50 d，平均為(30.67±9.22) d；兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.2812,P<0.05)。

3.3 兩組出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)患者治療前后日常生活活動(dòng)能力(ADL)比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后ADL評(píng)分比較分)

3.4 不良反應(yīng) 兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

4 討論

目前肺癌是我國(guó)致死人數(shù)首位的惡性腫瘤[9]，而靶向治療已成為晚期肺癌治療的主要手段之一[10]，安羅替尼是國(guó)產(chǎn)1.1類創(chuàng)新藥，屬于多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制藥(TKIs)，可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 (VEGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)和原癌基因(c-Kit)等多個(gè)靶點(diǎn)[11]，臨床研究顯示安羅替尼在晚期肺癌中具有較好的療效，成為中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)制訂的《原發(fā)性肺癌診療指南》中僅有的幾個(gè)3線治療方案之一。但手足皮膚反應(yīng)(HFSR)是安羅替尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率超過(guò)40%，平均出現(xiàn)時(shí)間在30 d左右[12]，好發(fā)于手足易受摩擦部位，常表現(xiàn)為局限性水腫、角化、發(fā)硬，逐漸進(jìn)展為角化斑塊，可出現(xiàn)潰瘍、張力性水皰/大皰，伴感覺(jué)異常以及疼痛且通常為雙側(cè)性，嚴(yán)重影響患者的治療耐受能力和日常生活活動(dòng)能力。HFSR的發(fā)生機(jī)制目前沒(méi)有完全明確，可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGFR受抑制有關(guān)，致使血管修復(fù)障礙，微小的損傷即可誘發(fā)顯著的炎癥，HFSR的病理表現(xiàn)為角化不全和角化不良，真皮層病變無(wú)特異性[13]。目前手足皮膚反應(yīng)的治療無(wú)特效的藥物，以預(yù)防為主，例如囑咐患者帶厚手套/襪，避免接觸熱水，避免狹窄鞋靴和過(guò)度摩擦，1級(jí)患者以應(yīng)用滋潤(rùn)油膏、尿素軟膏為主，2～3級(jí)患者在1級(jí)治療的基礎(chǔ)上加用0.05%氯氟美松油膏，2%利多卡因、可待因、普加巴林鎮(zhèn)痛等治療，同時(shí)靶向藥物需要減量或停用。

手足皮膚反應(yīng)是隨著近年來(lái)抗血管生成靶向藥物在晚期惡性腫瘤中的廣泛應(yīng)用而逐漸增多的一種新病癥，中醫(yī)古典醫(yī)籍未有相關(guān)的記載，是目前中醫(yī)腫瘤發(fā)展中需要解決的新難題之一。根據(jù)中醫(yī)理論，手足皮膚反應(yīng)(HFSR)屬于中醫(yī)學(xué)“藥毒疹”“痹證”“皮痹”，重者為“瘡瘍”等范疇。其病機(jī)目前亦缺乏分析及認(rèn)識(shí)，筆者初步認(rèn)為此癥為本虛標(biāo)實(shí)之證?！端貑?wèn)·痹論》曰：“邪犯皮膚，則皮膚腫脹，久則頑硬?！薄夺t(yī)宗金鑒》云：“皮痹，皮麻，覺(jué)痛癢也?！狈浅７鲜肿闫つw反應(yīng)的臨床特點(diǎn)，當(dāng)然《素問(wèn)·痹論》中的邪是指風(fēng)寒濕三氣雜至，而手足皮膚反應(yīng)所受之邪更多是“藥毒之邪”。手足皮膚反應(yīng)好發(fā)部位由于易受擠壓摩擦，容易導(dǎo)致小血管損傷，而抗血管生成藥物抑制血管生成，致血管修復(fù)障礙，出現(xiàn)局部循環(huán)障礙，甚至微小的損傷亦可導(dǎo)致顯著的炎癥反應(yīng)[14]。此機(jī)制也符合中醫(yī)學(xué)中經(jīng)絡(luò)閉阻，氣血運(yùn)行不暢，不通則痛，故表現(xiàn)出腫脹、疼痛、麻木等癥狀，脈道閉阻，皮膚失養(yǎng)，故見(jiàn)逐漸失去彈性，變硬，更甚者手足氣血不暢，郁而化火，故出現(xiàn)潰瘍或水皰，正如《素問(wèn)·至真要大論》里所說(shuō)：諸痛癢瘡，皆屬于心(火)，因此在治療上要堅(jiān)持局部養(yǎng)血活血通絡(luò)的治則，清代吳師機(jī)《理瀹駢文》云：“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之藥，即內(nèi)治之藥，所異者法耳。”中藥外用直取病所，且無(wú)內(nèi)服干擾靶向藥之慮。

艾紅雙藤煎是第3批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師洪善貽教授的經(jīng)驗(yàn)方，方中艾葉溫經(jīng)止血、散寒止痛；紅花活血潤(rùn)燥、散腫止痛、通脈；桂枝溫經(jīng)通絡(luò)；忍冬藤通絡(luò)祛痛，消腫；雞血藤養(yǎng)血活血、舒筋活絡(luò)；五藥配合具有活血通絡(luò)、消腫止痛之功效，契合手足皮膚反應(yīng)的病因病機(jī)。研究結(jié)果顯示治療組患者手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，需要藥物干預(yù)的2～3級(jí)手足皮膚反應(yīng)的發(fā)生少于對(duì)照組，出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)的平均時(shí)間晚于對(duì)照組，日常生活活動(dòng)能力(ADL)評(píng)分也優(yōu)于對(duì)照組；顯示艾紅雙藤煎能預(yù)防和治療由安羅替尼引起的手足皮膚反應(yīng)。但本研究樣本量較小，且局限于一個(gè)抗血管生成藥物，而目前臨床上抗血管生成的藥物的數(shù)量在不斷增加，因此期待能進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究，對(duì)多種機(jī)制相似的抗血管生成靶向藥物進(jìn)行試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證艾紅雙藤煎的臨床療效及安全性。