張怡文，劉 芳，謝圣林， 孫 聰，徐翠穎，姚道根

(上海市黃浦區(qū)腫瘤防治院腫瘤科·上海 200126)

血液高凝狀態(tài)是晚期惡性腫瘤患者臨床常見(jiàn)的血液流變學(xué)改變，約占所有惡性腫瘤患者的90%，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為與血管內(nèi)皮損傷、促凝物質(zhì)釋放、免疫抵抗以及腫瘤逃逸等因素密切相關(guān)[1]。高凝所致血栓栓塞可促進(jìn)腫瘤血行轉(zhuǎn)移及內(nèi)部血管生成，直接影響病情的發(fā)展，研究表明，惡性腫瘤并發(fā)靜脈血栓栓塞癥(VTE)的風(fēng)險(xiǎn)是非腫瘤患者的7 倍，極大增加患者發(fā)生嚴(yán)重出血及死亡的概率[2]。目前，西醫(yī)對(duì)于惡性腫瘤患者血液高凝狀況多采用低分子肝素等對(duì)癥治療，效果并不理想；而中醫(yī)理論認(rèn)為，正虛毒瘀貫穿惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展全過(guò)程，采用活血化瘀法進(jìn)行辨證施治[3-4]。本研究應(yīng)用參芎注射液治療晚期惡性腫瘤患者，旨在分析其對(duì)患者血液高凝狀態(tài)及預(yù)后的影響。

1 臨床資料

選取2019年1月—2019年12月本院腫瘤科收治入院的晚期惡性腫瘤患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為實(shí)體瘤，并有明確的病理檢查依據(jù)；②近6個(gè)月未接受過(guò)手術(shù)或放化療；③近1 個(gè)月未接受抗凝或者溶栓治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①卡氏評(píng)分(KPS)<30分者；②深靜脈埋管者；③急慢性活動(dòng)性出血者；④明確存在VTE或其它原因需要服用抗凝劑、降纖藥及接受溶栓治療的患者；⑤存在嚴(yán)重心肝腎及血液系統(tǒng)等疾??；⑥臨床高度懷疑存在肺栓塞癥者。80 例患者中男48例，女32例；年齡44～78歲，平均(53.7±5.4)歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)21.4～24.6 kg/m2，平均(22.6±2.2)kg/m2；肺癌34例，胃癌19例，結(jié)腸癌16例，乳腺癌6例，其他5例。按照隨機(jī)數(shù)字表法，將80例患者分為觀察組(40 例)和對(duì)照組(40 例)。兩組患者在年齡、性別構(gòu)成比、BMI及腫瘤分類等基本資料方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者對(duì)本研究均知情，并同意參與配合研究。

2 方法

2.1 治療方法 對(duì)照組給予一般中藥抗腫瘤、營(yíng)養(yǎng)支持及其他對(duì)癥治療；觀察組在此基礎(chǔ)上，加用參芎葡萄糖注射液(貴州景峰注射劑有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H52020703)100 mL緩慢靜脈滴注，每日2次，連用14 d為1個(gè)療程，間隔7 d進(jìn)行下一個(gè)療程，總共3個(gè)療程。療程結(jié)束后進(jìn)行效果評(píng)價(jià)。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 凝血功能 分別于治療前后采集清晨空腹靜脈血，采用Sysmex CA-1500全自動(dòng)血凝儀(日本希森美康)測(cè)定血漿D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)。

2.2.2 栓塞發(fā)生情況 記錄兩組患者治療后6 個(gè)月內(nèi)肺栓塞、腦栓塞、VTE(靜脈血栓栓塞癥)的發(fā)生率。

2.2.3 生存質(zhì)量 采用Karnofsky評(píng)分[5]標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者治療前后的生活質(zhì)量。

2.2.4 預(yù)后 通過(guò)電話、門診方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為6～12個(gè)月，記錄患者治療后無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，時(shí)間截點(diǎn)為治療開(kāi)始直至病情發(fā)生進(jìn)展或死亡。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后凝血功能變化 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后凝血功能變化比較

3.2 兩組患者栓塞發(fā)生情況比較 隨訪6個(gè)月，兩組肺栓塞、腦栓塞、VTE的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組總發(fā)生率為7.5%，顯著低于對(duì)照組之25.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者栓塞發(fā)生情況比較[例(%)]

3.3 兩組患者治療前后生存質(zhì)量比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后Karnofsky評(píng)分比較分)

3.4 兩組患者預(yù)后比較 治療后隨訪6～12個(gè)月，觀察組、對(duì)照組中位PFS 分別為7.76個(gè)月(95%CI: 7.58～8.04)、7.31個(gè)月(95%CI: 7.12～7.49)。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，觀察組中位PFS顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.48，P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者生存曲線比較

4 討論

惡性腫瘤患者常處于凝血-溶血機(jī)制動(dòng)態(tài)失衡的狀態(tài)，尤其長(zhǎng)期臥床、深靜脈埋管等腫瘤患者D-D水平往往較高，血流減慢，且常合并血管內(nèi)皮損傷，極易誘發(fā)血液高凝或微血栓甚至腦栓塞、肺栓塞等嚴(yán)重心腦血管事件，從而造成病情進(jìn)行性加重[6]。最近有研究表明，血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞可能在促進(jìn)惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)中發(fā)揮一定作用，且有利于腫瘤細(xì)胞的增殖、惡變及轉(zhuǎn)移[7]。Thorson等[8]通過(guò)血栓彈力圖分析發(fā)現(xiàn)，腹腔惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)從術(shù)前40%提高至術(shù)后1周85%，可持續(xù)3～4周。因此，糾正血液高凝狀態(tài)，預(yù)防血栓形成一直是惡性腫瘤患者治療與管理的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。臨床實(shí)踐顯示，腫瘤患者進(jìn)行抗凝治療是基于血栓形成，且在治療過(guò)程中需要定期檢測(cè)凝血功能，對(duì)患者依從性要求較高，難以避免出血等并發(fā)癥[9]。

中醫(yī)理論認(rèn)為，血液高凝狀態(tài)歸屬于血瘀證范疇，“瘀”是其主要致病因素與病理產(chǎn)物[10]，其病癥復(fù)雜，兼夾證多，與外感六淫、脈絡(luò)損傷、久病臥床、情志內(nèi)傷及年老等因素密切相關(guān)。對(duì)于惡性腫瘤患者而言，多為由虛致瘀，惡性循環(huán)，進(jìn)而為癌毒進(jìn)展創(chuàng)造條件，影響患者預(yù)后[11]。氣虛則致血液運(yùn)行放緩，導(dǎo)致血瘀；陰虛則脈道無(wú)以充，氣血無(wú)以行，日久成瘀；陽(yáng)虛則內(nèi)寒，血脈失于溫煦，終致運(yùn)行滯澀。參芎葡萄糖注射液是包含丹參、川芎嗪的復(fù)方制劑，其中川芎活血化瘀、祛風(fēng)行氣，丹參涼血消癰、通經(jīng)止痛，兩藥合用可致化瘀之力大增?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，丹參可促進(jìn)纖維蛋白降解、降低血液黏度，改善微循環(huán)，而川芎嗪有助于擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集及減少氧自由基產(chǎn)生。牟鳴等[12]研究表明，參芎注射液能夠降低腫瘤介導(dǎo)的血液黏度，改善患者血液流變學(xué)狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后凝血功能呈不同程度改善，其中觀察組APTT、PT較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，血漿D-D、FIB較對(duì)照組明顯降低 (P<0.05)，說(shuō)明參芎注射液對(duì)凝血機(jī)能具有明顯影響，可顯著改善高凝狀態(tài)。

對(duì)患者隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組6個(gè)月內(nèi)肺栓塞、腦栓塞、VTE等各類血栓栓塞的總發(fā)生率較對(duì)照組顯著降低，進(jìn)而促進(jìn)生存質(zhì)量顯著改善(P<0.05)。在預(yù)后方面，觀察組中位PFS為7.76個(gè)月(95%CI: 7.58～8.04)，顯著高于對(duì)照組7.31個(gè)月(95%CI: 7.12～7.49)(P<0.05)。表明參芎注射液具有一定抗腫瘤作用，可改善患者預(yù)后，可能與其降低血液高凝狀態(tài)，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)。

綜上所述，參芎注射液可有效降低晚期惡性腫瘤患者D-D水平，改善血液高凝狀態(tài)，預(yù)防血栓形成，提高生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，為臨床治療惡性腫瘤血液高凝狀態(tài)及預(yù)防并發(fā)癥提供了新思路。