陳 莉，吳兆芳，姜 琨，楊 杰，章詠華，梁 松

（湖北省第三人民醫(yī)院 兒童康復(fù)科，湖北 武漢 430033）

全面性發(fā)育遲滯（global developmental delay ，GDD）是一種常見于嬰幼兒時(shí)期的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，指在小兒發(fā)育過程中，在適應(yīng)性行為、語言、社會(huì)交往等領(lǐng)域存在至少兩個(gè)領(lǐng)域發(fā)育落后于同齡兒2 個(gè)月以上，如得不到及時(shí)有效的康復(fù)治療，部分患兒可進(jìn)展為腦性癱瘓或智力發(fā)育障礙等［1］。GDD 受大齡產(chǎn)婦、妊娠期并發(fā)癥、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)、圍生期窒息等因素影響，GDD患兒給家庭及社會(huì)帶來一定負(fù)擔(dān)，早發(fā)現(xiàn)，早干預(yù)，可以最大限度地減輕患兒的癥狀［2］。本文回顧了1 例因TCF4 基因雜合變異致發(fā)育遲滯患兒的臨床資料以及基因檢測結(jié)果。

1 病例資料

患兒，男性，11 個(gè)月7 天，因“運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，至今獨(dú)坐不穩(wěn)”于2020 年5 月收入湖北省第三人民醫(yī)院兒童康復(fù)科病房。

患兒，孕1 產(chǎn)1，孕41 周剖宮產(chǎn)，產(chǎn)時(shí)無窒息、產(chǎn)傷、驚厥等特殊病史，出生體重3.25 kg。父母非近親結(jié)婚，無家族遺傳病史，母親孕期及產(chǎn)程無特殊。出生后按計(jì)劃接種疫苗，無外傷及手術(shù)史。11 個(gè)月大時(shí)，獨(dú)坐不穩(wěn)，爬行不能，雙手抓握能力差，拇食指不會(huì)拿捏動(dòng)作。入院查體：反應(yīng)遲鈍，可逗笑，追視追聲不靈活，額頭稍窄，前囟0.5 cm × 0.5 cm，眼距增寬，上下嘴唇較厚，上嘴唇呈丘比特弓箭唇，鼻梁較低平，耳垂圓鈍，雙手指、雙足趾較短粗呈，四肢肌張力正常，四肢肌力減低4 級(jí)，雙足巴賓斯基反射陰性。

輔助檢查：Gesell 發(fā)育量表［3］：適應(yīng)性（DQ）31 分，大運(yùn)動(dòng)（DQ）43 分，精細(xì)（DQ）35 分，語言（DQ）25 分，個(gè)人-社交（DQ）27 分，提示中、重度發(fā)育遲緩。頭部MRI 示：腦實(shí)質(zhì)未見異常信號(hào)影，腦溝及腦裂未見增寬，腦室系統(tǒng)未見擴(kuò)大，中線結(jié)構(gòu)居中，未見明顯異常。

染色體和基因檢查：經(jīng)患兒父母知情同意后，抽取患兒及父母外周靜脈血，外送于福瑞醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室，提取送檢樣本基因組DNA，經(jīng)片段化、連接接頭、擴(kuò)增純化，使用雜交捕獲方法制備DNA 文庫，然后采用高通量測序平臺(tái)檢查人類全外顯子組中20 099 個(gè)基因的外顯子區(qū)域及旁側(cè)內(nèi)含子區(qū)域（20 bp）。將測序數(shù)據(jù)與人類基因組hg19（GRGh37）參考序列進(jìn)行比對(duì)，并對(duì)目標(biāo)區(qū)域的覆蓋度和測序質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。參照2015 年版美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）指南［4］對(duì)變異的致病性評(píng)估。全外顯子組檢測未發(fā)現(xiàn)與受檢者臨床癥狀相關(guān)的明確致病性的大片段缺失/重復(fù)變異，見圖1。一代驗(yàn)證結(jié)果：實(shí)驗(yàn)室通過NGS 和Sanger 測序顯示患兒TCF4 基因c.1732C＞T（p.R578C）雜合變異，見圖2。

圖1 全外顯子組檢測分析Fig.1 Full exome assays

診斷及治療：根據(jù)患兒臨床癥狀、體征以及相關(guān)檢查，入院診斷考慮為全面性發(fā)育遲滯。治療方案予以大運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，30 min/次；腦電生物反饋治療（SA9800，加拿大T.T），20 min/次；經(jīng)絡(luò)導(dǎo)頻（KJ-9000A，徐州科?。┲委?，20 min/次；頭針針刺智三針、顳三針、腦三針［5］，留針30 min/次；以上治療每日1 次，每治療5 天休息2 天。

經(jīng)康復(fù)治療5 個(gè)月后，18 個(gè)月大時(shí)，特殊面容基本同前；查體：反應(yīng)可，追視、追聲尚可，獨(dú)坐能力可，可四點(diǎn)爬行及扶站，獨(dú)站、獨(dú)行不穩(wěn)，四肢協(xié)調(diào)能力一般，雙手可大把抓握，拿捏細(xì)小物品有對(duì)指活動(dòng)，雙手精細(xì)功能稍差，四肢肌力、肌張力正常，無意識(shí)發(fā)爸爸媽媽音，不能理解完成簡單指令，言語理解差。Gesell 發(fā)育量表：適應(yīng)性（DQ）45 分，大運(yùn)動(dòng)（DQ）66 分，精細(xì)（DQ）55分，語言（DQ）37 分，個(gè)人-社交（DQ）43 分，提示不同程度發(fā)育遲緩，以語言、個(gè)人-社交尤為明顯。

圖2 一代驗(yàn)證結(jié)果Fig.2 The first-generation verification results

2 討論

TCF4 與神經(jīng)發(fā)育密切相關(guān)，它在人的早期生長發(fā)育過程中高表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨節(jié)、支氣管周圍、腎間質(zhì)以及生殖器［6］，參與神經(jīng)發(fā)育的基因表達(dá)［7-8］。TCF4 作為bHLH 轉(zhuǎn)錄因子家族成員之一，其作用是將DNA 結(jié)合到啟動(dòng)子上的特異調(diào)控元件CANNTG motifs 來調(diào)控表達(dá)［9］，TCF4 在人的生長發(fā)育中起重要作用［10-11］。TCF4 基因部分外顯子的缺失或破壞可能誘發(fā)Pitt-Hopkins 綜合征［12］。Pitt-Hopkins 綜合征是染色體 18q21 區(qū) TCF4 基因單倍性不足所致 的一種罕見精神發(fā)育障礙，其臨床表現(xiàn)包括嚴(yán)重的智力障礙、癲癇、小頭畸形、便秘及特殊面容等?；純弘m存在眼距增寬，上下嘴唇較厚，上嘴唇呈丘比特弓箭唇，鼻梁較低平，耳垂圓鈍等特殊面容，但考慮患兒實(shí)驗(yàn)室通過NGS 和Sanger 測序顯示患兒TCF4 基因c.1732C＞T（p.R578C）雜合變異，與18q21 區(qū)TCF4 基因存在差別。且患兒Gesell 發(fā)育量表提示適應(yīng)性、大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)、語言、個(gè)人-社交各能區(qū)呈現(xiàn)中、重度落后，因此該患兒診斷為GDD。

GDD 是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在小兒發(fā)育過程中，涵蓋至少兩個(gè)領(lǐng)域發(fā)育落后于同齡兒2個(gè)月以上，而GDD 的病因較為復(fù)雜，常有產(chǎn)前、圍產(chǎn)期及產(chǎn)后等因素影響。根據(jù)患兒的病史及相關(guān)輔助檢查，推測患兒GDD 與基因變異相關(guān)。GDD 作為臨床癥狀診斷，是過渡性診斷，隨著年齡的增長和干預(yù)治療，部分患兒可轉(zhuǎn)變?yōu)橹橇Πl(fā)育障礙或智力殘疾［13］?；純航?jīng)5 個(gè)月康復(fù)治療臨床癥狀變化，一定程度證實(shí)GDD 的過渡性。

Gesell 發(fā)育量表中DQ 是以發(fā)育年齡與實(shí)際年齡的比值再乘100 換算，當(dāng)55 ≤ DQ ≤ 75 為輕度發(fā)育遲緩，40 ≤ DQ ≤ 54 為中度發(fā)育遲緩，25 ≤ DQ ≤ 39 為重度發(fā)育遲緩，DQ ＜ 25 則為極重度發(fā)育遲緩［14］。患兒在治療前Gesell 發(fā)育量表五個(gè)能區(qū)中大運(yùn)動(dòng)（DQ）43 分處于中度落后，其余四個(gè)能區(qū)適應(yīng)性（DQ）31 分，精細(xì)（DQ）35 分，語言（DQ）25 分，個(gè)人-社交（DQ）27 分處于重度落后，各能區(qū)均存在不同程度發(fā)育遲緩，而以適應(yīng)性、精細(xì)、語言、個(gè)人-社交四個(gè)能區(qū)尤為嚴(yán)重。5 個(gè)月康復(fù)治療后該患兒Gesell 發(fā)育量表提示各能區(qū)（DQ）分值均有不同程度提高，其中大運(yùn)動(dòng)（DQ）66 分，精細(xì)（DQ）55 分，提示兩個(gè)能區(qū)處于輕度落后；適應(yīng)性（DQ）45 分，個(gè)人-社交（DQ）43 分，提示兩個(gè)能區(qū)處于中度落后；而語言（DQ）37 分，提示語言處于重度發(fā)育落后。Gesell 發(fā)育量表結(jié)果顯示患兒整體發(fā)育水平均有提高，大運(yùn)動(dòng)及精細(xì)能力改善程度尤為明顯，且從臨床表現(xiàn)來看患兒從最初獨(dú)坐不穩(wěn)，爬行不能，雙手抓握能力差，拇食指不會(huì)拿捏動(dòng)作，經(jīng)康復(fù)訓(xùn)練后逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榭瑟?dú)坐，可四點(diǎn)爬行，可扶站，四肢協(xié)調(diào)能力及雙手大把抓握能力改善，拿捏細(xì)小物品有對(duì)指活動(dòng)，雙手精細(xì)功能較前提高，兩個(gè)能區(qū)的能力明顯改善。而Gesell 發(fā)育量表顯示康復(fù)治療后的語言、個(gè)人-社交能力雖有一定改善，但相較于其他幾個(gè)能區(qū)落后仍較明顯，患兒臨床表現(xiàn)為治療前反應(yīng)遲鈍，可逗笑，追視追聲不靈活，經(jīng)康復(fù)治療后轉(zhuǎn)變?yōu)榉磻?yīng)可，追視、追聲尚可，無意識(shí)發(fā)爸爸媽媽音，但不能理解完成簡單指令，提示患兒語言及個(gè)人-社交發(fā)育水平雖有進(jìn)步但仍處于中、重度落后。這可能與TCF4 突變臨床常表現(xiàn)特殊面容及智力落后［15］有關(guān)。

經(jīng)康復(fù)治療后，該患兒適應(yīng)性、精細(xì)、語言、個(gè)人-社交四個(gè)能區(qū)均有不同程度改善，證實(shí)早期的康復(fù)干預(yù)治療有效，這與前人的研究一致［1-2，16-17］。早期的康復(fù)治療能一定程度促進(jìn)患兒智力和運(yùn)動(dòng)能力［1-2］，這可能與早期康復(fù)干預(yù)能為大腦提供良好的刺激，改善腦部血流動(dòng)力學(xué)狀況，修復(fù)局部腦損傷并且促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育，通過鄰近細(xì)胞的代償而恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的功能［18］，從而整體促進(jìn)患兒各項(xiàng)能力發(fā)育。同時(shí)早期康復(fù)治療無毒副作用，易被患兒及家屬接受。

臨床研究中社會(huì)環(huán)境、新生兒重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)發(fā)展、高齡產(chǎn)婦等因素導(dǎo)致GDD 的報(bào)道較多，但基因雜合變異誘發(fā)的GDD 報(bào)道相對(duì)較少。由于TCF4 基因在兒童生長發(fā)育中起重要作用［10-11］，TCF4 基因雜合變異與發(fā)育遲滯密切相關(guān)，可能是誘發(fā)GDD 的原因之一，其機(jī)理可在今后臨床試驗(yàn)中做進(jìn)一步探究。對(duì)于TCF4 基因雜合變異誘發(fā)GDD 患兒目前國內(nèi)外沒有特效治療方法，而運(yùn)用早期干預(yù)，可有效促進(jìn)患兒運(yùn)動(dòng)智力發(fā)育，值得臨床推廣。