□ 傅志英 FU Zhi-ying 劉曉紅 LIU Xiao-hong 趙淑華 ZHAO Shu-hua 袁延楠 YUAN Yan-nan 江旻 JIANG Min

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情期間實(shí)施隔離措施和出行限制，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)造成較大影響[1]。藥物信息協(xié)會(huì)(Drug Information Association，DIA)2020年2月發(fā)起的一項(xiàng)關(guān)于疫情影響的問卷調(diào)查結(jié)果顯示：疫情期間，受試者無法或延期隨訪占比71.59%，無法入組占比67.05%，無法及時(shí)供藥占比39.77%[2]。劉小寶等2020年2月初對(duì)中國境內(nèi)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)調(diào)查顯示，疫情期共有 335 家機(jī)構(gòu)(占調(diào)查總數(shù) 92.29%)暫停承接、啟動(dòng)新的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，暫停已啟動(dòng)項(xiàng)目的受試者入組[3]。Medidata網(wǎng)站數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)2020年4月試驗(yàn)新入組受試者較2019年10月下降70%[4]。艾昆緯(IQVIA)數(shù)據(jù)顯示2020年4月暫停的腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)量為3月的2倍[5]。

我院地處北京，屬國內(nèi)外知名腫瘤臨床研究中心?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)具有試驗(yàn)周期相對(duì)較長、隨訪次數(shù)多、受試者病程復(fù)雜等特點(diǎn)[6-7]，受試者和臨床試驗(yàn)工作人員在疫情期間進(jìn)行臨床試驗(yàn)面臨的風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)更大。因此，分析與評(píng)估疫情下我院臨床試驗(yàn)管理策略及效果對(duì)國內(nèi)外其他臨床研究中心具有借鑒意義。

資料與方法

本研究分析疫情對(duì)我院臨床試驗(yàn)的影響，總結(jié)疫情期間我院臨床試驗(yàn)項(xiàng)目和受試者管理方面的應(yīng)對(duì)策略，評(píng)價(jià)疫情期間的管理效果。

1.研究資料。通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(Hospital Information System，HIS)和醫(yī)院臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)(Clinical Trial Management System，CTMS)收集疫情期間(2020年2月1日至7月31日)及非疫情期間(2019年2月1日至7月31日)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2.評(píng)價(jià)指標(biāo)。受試者管理以方案依從率和受試者出組率為評(píng)價(jià)指標(biāo)。

3.統(tǒng)計(jì)方法。通過卡方檢驗(yàn)比較疫情早期(2020年2月1日至14日)與疫情中后期(2020年2月15日至7月31日)的方案依從率差異；通過卡方檢驗(yàn)比較2020年2月至7月與2019年2月至7月的方案依從率、受試者出組率差異，以評(píng)價(jià)疫情期間管理效果。

結(jié)果

1.疫情對(duì)我院藥物臨床試驗(yàn)的影響。疫情期間，北京市采取了一系列防控措施使我院臨床試驗(yàn)受試者返院隨訪和用藥發(fā)生困難，臨床試驗(yàn)方案依從率降低，各項(xiàng)目試驗(yàn)進(jìn)度受阻。疫情早期，我院有202個(gè)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目受到疫情影響，其中國際項(xiàng)目39項(xiàng)，國內(nèi)項(xiàng)目163項(xiàng)，占總在研藥物試驗(yàn)項(xiàng)目31.36%，受影響的項(xiàng)目類別包括注冊(cè)類藥物臨床試驗(yàn)(Investigation New Drug，IND)184項(xiàng)(占總在研IND的36.94%)和研究者發(fā)起臨床試驗(yàn)(Investigator Initiated Trial，IIT)18項(xiàng)(占在研IIT12.33%)，詳見圖1。分期方面，I期-IV期受疫情影響項(xiàng)目數(shù)分別為65項(xiàng)、55項(xiàng)、79項(xiàng)、3項(xiàng)，其中I期臨床試驗(yàn)受疫情影響程度最高，達(dá)在研總I期項(xiàng)目數(shù)的41.67%，詳見圖2。疫情早期未按方案訪視例次與未按方案給藥例次分別為297次和639次，較去年同期增漲2倍、28倍(詳見圖3)。疫情早期受試者完成門診及住院訪視642例次，方案依從率為40.68%。

2.我院采取的針對(duì)性措施

2.1 受試者管理。機(jī)構(gòu)與臨床研究團(tuán)隊(duì)在精細(xì)化、差異化管理的基礎(chǔ)上，對(duì)在研項(xiàng)目受試者進(jìn)行梳理與妥善安排，采取的措施以保護(hù)受試者權(quán)益為宗旨。

(1)預(yù)約制返院訪視用藥。與受試者充分溝通，鼓勵(lì)有條件者來院訪視，并對(duì)其進(jìn)行細(xì)致防護(hù)指導(dǎo)。安排受試者進(jìn)行門診預(yù)約隨訪、門診預(yù)約取藥；對(duì)需住院治療的受試者進(jìn)行核酸檢測、胸部CT排查，住院期間合理安排病床間隔。

圖1 疫情對(duì)項(xiàng)目影響

圖2 處于不同試驗(yàn)周期項(xiàng)目受影響情況

圖3 疫情對(duì)試驗(yàn)方案執(zhí)行的影響

(2)遠(yuǎn)程訪視。針對(duì)無法來院的受試者，妥善安排其在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行訪視檢查。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的選擇采取就近原則，優(yōu)先考慮該項(xiàng)目的其他參研中心，其次為有臨床試驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)院，再次為其他醫(yī)院。研究醫(yī)生通過社交媒體(電子郵件、微信或者傳真)等方式遠(yuǎn)程審閱檢查結(jié)果并做好病歷記錄。

(3)遠(yuǎn)程給藥。郵寄藥品(Drug Delivery to Patients，DDP)，對(duì)于無法來院的口服試驗(yàn)用藥受試者，研究者通過電話、網(wǎng)絡(luò)查閱受試者檢查、檢驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)可繼續(xù)用藥后，研究者按照機(jī)構(gòu)頒布的《應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的試驗(yàn)藥物郵寄發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)化操作流程》將試驗(yàn)藥品寄出給受試者并保留各步驟記錄，受試者寄回所有相關(guān)資料。

(4)更改給藥方式。通過協(xié)商并快速進(jìn)行方案修訂、倫理審查備案，將靜脈給藥改為同一性質(zhì)藥物的口服方式(如依托泊苷)，減少受試者在院時(shí)間，降低感染風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)保障受試者的治療。

(5)轉(zhuǎn)移受試者。遵守相關(guān)流程，我院研究者與受試者所在地研究中心進(jìn)行密切聯(lián)系與溝通，將受試者既往治療資料傳輸給當(dāng)?shù)匮芯恐行?，安排無法來院的受試者在當(dāng)?shù)匮芯恐行倪M(jìn)行試驗(yàn)藥物的靜脈輸注。

(6)互聯(lián)網(wǎng)診療。醫(yī)院于2020年6月底借助“云病歷”系統(tǒng)，開展在線復(fù)診業(yè)務(wù)。醫(yī)生在線查閱臨床試驗(yàn)受試者病歷、視頻問診，開具處方，預(yù)約檢查檢驗(yàn)項(xiàng)目。

受試者訪視和治療安排詳見圖4。

圖4 疫情期間受試者訪視和治療安排

2.2 項(xiàng)目管理

(1)遠(yuǎn)程立項(xiàng)。我院及時(shí)改變工作模式，利用打通內(nèi)外網(wǎng)的CTMS將日常工作由線下轉(zhuǎn)為線上。申辦方或合同研究組織(Contract Research Organization，CRO)可遠(yuǎn)程在線進(jìn)行項(xiàng)目的立項(xiàng)審核申請(qǐng)。

(2)遠(yuǎn)程啟動(dòng)。疫情期間機(jī)構(gòu)與主要研究者根據(jù)項(xiàng)目的緊急程度及風(fēng)險(xiǎn)，酌情采取遠(yuǎn)程方式啟動(dòng)新項(xiàng)目。

3.針對(duì)性措施的應(yīng)用效果。2020年2—7月，我院通過遠(yuǎn)程方式進(jìn)行118項(xiàng)臨床試驗(yàn)立項(xiàng)，遠(yuǎn)程啟動(dòng)新項(xiàng)目74項(xiàng)，入組148人，疫情期間立項(xiàng)數(shù)、啟動(dòng)數(shù)、入組數(shù)與2019年2月至7月相比分別下降0.85%、0.97%和602%。截至7月31日全院在研IND和IIT項(xiàng)目數(shù)合計(jì)718項(xiàng)，在研受試者3718人。

HIS數(shù)據(jù)顯示，受疫情影響我院2020年2月臨床試驗(yàn)患者門診及住院人次均明顯下降，在采取針對(duì)性措施后，門診及住院人次逐月上升(詳見圖5)。醫(yī)院通過溝通協(xié)調(diào)、遠(yuǎn)程訪視、遠(yuǎn)程給藥、更改給藥途徑、轉(zhuǎn)移試驗(yàn)患者等方式保證了3105例次臨床試驗(yàn)患者訪視或給藥，使臨床試驗(yàn)方案依從性達(dá)到85.24%(表1)。采取針對(duì)性措施后疫情中后期我院臨床試驗(yàn)方案依從率提高，與疫情早期相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.01)，顯示疫情期間的針對(duì)性措施有一定效果。

2020年2—7月我院臨床試驗(yàn)患者因結(jié)束試驗(yàn)、疾病進(jìn)展、副作用較大、延遲給藥超過方案規(guī)定期限、失訪、受試者意愿等原因而出組的總數(shù)為1000人，出組率為26.89%。卡方檢驗(yàn)顯示雖然2020年疫情期間方案依從率低于2019年同期(p＜0.01)，但疫情期間出組率與2019年同期相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.964)，提示疫情對(duì)臨床試驗(yàn)方案依從造成影響，但疫情期間及時(shí)采取的措施使疫情未對(duì)方案整體實(shí)施造成較大影響。

圖5 疫情前與疫情期間臨床試驗(yàn)患者門診和住院情況

表1 試驗(yàn)受試者訪視情況

討論

新冠肺炎疫情對(duì)臨床試驗(yàn)造成較大沖擊。本研究結(jié)果顯示，疫情早期14天內(nèi)，我院受影響的項(xiàng)目達(dá)30%，以IND項(xiàng)目和I—III期臨床試驗(yàn)為主，其中I期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目受影響最大，主要因?yàn)檫@類臨床試驗(yàn)需要的現(xiàn)場干預(yù)措施較多，用藥和訪視較為密集。抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)通常需要每1—2周給藥1次，因此疫情早期未按方案給藥的情況較去年同期上升明顯。無法按試驗(yàn)方案訪視和給藥導(dǎo)致受試者治療效果受到影響，也影響到試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性，進(jìn)而影響試驗(yàn)結(jié)果。

美國FDA[8]、歐盟[9]和ACRO(CRO行業(yè)協(xié)會(huì))[10]和我國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心[11]均發(fā)布了疫情期間臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)原則，但醫(yī)院仍然存在落地執(zhí)行問題。疫情期間臨床試驗(yàn)如何動(dòng)態(tài)化、彈性化管理均考驗(yàn)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的能力、水平與成熟度。

我院采取遠(yuǎn)程立項(xiàng)、遠(yuǎn)程啟動(dòng)等方式，使疫情期間立項(xiàng)數(shù)與啟動(dòng)項(xiàng)目數(shù)與去年同期基本一致，高于國內(nèi)外其他研究[3]。方案依從率與受試者出組率是評(píng)估臨床試驗(yàn)執(zhí)行情況的重要指標(biāo)。疫情期間，我院采取了針對(duì)性緊急措施使我院疫情中后期受試者試驗(yàn)方案依從率(89.33%)顯著高于疫情早期(40.68%)，訪視及用藥比例高于國內(nèi)平均水平[2]，但不及去年同期水平，其中遠(yuǎn)程訪視和遠(yuǎn)程給藥解決約20%受試者訪視與用藥問題。受試者在疫情期間可能會(huì)因?yàn)榻煌?、隔離等因素限制，超過試驗(yàn)方案規(guī)定的訪視和用藥期限，或出現(xiàn)失訪、受試者害怕感染等原因而出組，導(dǎo)致出組率增高。疫情期間機(jī)構(gòu)與研究者應(yīng)保持溝通，及時(shí)了解和解決受試者面臨的影響訪視與用藥的困難，降低受試者出組率。本研究通過這些方面的努力，使相應(yīng)的指標(biāo)與2019年同期相比未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異，顯示我院采取的應(yīng)對(duì)措施有效果。

疫情期間，我院陸續(xù)啟用并實(shí)現(xiàn)了臨床試驗(yàn)的遠(yuǎn)程立項(xiàng)、遠(yuǎn)程啟動(dòng)、遠(yuǎn)程訪視和遠(yuǎn)程給藥。限于技術(shù)原因，疫情期間我院未啟用遠(yuǎn)程知情模式，使疫情期間新受試者入組人數(shù)比2019年2—7月入組人數(shù)下降了6倍，需要進(jìn)一步改進(jìn)。

結(jié)論

突發(fā)公共衛(wèi)生事件對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)造成不利影響，利用信息技術(shù)與受試者保持溝通，通過分層管理、統(tǒng)籌協(xié)調(diào)等積極應(yīng)對(duì)措施，鼓勵(lì)受試者在保障自身安全的情況下返院訪視治療。通過遠(yuǎn)程立項(xiàng)、遠(yuǎn)程啟動(dòng)、遠(yuǎn)程訪視、遠(yuǎn)程給藥等方式建立遠(yuǎn)程臨床試驗(yàn)管理模式，盡量保障受試者治療、安全，使醫(yī)院臨床試驗(yàn)項(xiàng)目正常運(yùn)行，可為日后突發(fā)公共衛(wèi)生事件臨床試驗(yàn)管理提供參考和借鑒。此外，疫情期間使用的應(yīng)急遠(yuǎn)程臨床試驗(yàn)管理模式也可轉(zhuǎn)化為常態(tài)管理方式，在合規(guī)性和智能化方面加以改進(jìn)，方便受試者參與臨床試驗(yàn)的同時(shí)，減輕受試者參與試驗(yàn)的間接費(fèi)用負(fù)擔(dān)。