李文先 李冰瑩 杜 莉 張 晶 朱麗萍 徐 飚

神經(jīng)管缺陷(neural tube defects, NTD)是由于胚胎發(fā)育至第3～4周出現(xiàn)神經(jīng)管發(fā)育不良、閉合不全而引起的一組嚴重先天畸形，通常表現(xiàn)為腦和脊髓的發(fā)育異常，以及顱骨和脊柱的結(jié)構(gòu)異常，常見的亞型分為無腦畸形(anencephaly)、脊柱裂(spina bifida)和腦膨出(encephalocele)3種，是導致嬰兒死亡和殘疾的主要原因之一[1]。上海市于2009年開始實施國家重大公共衛(wèi)生服務項目“增補葉酸預防神經(jīng)管缺陷”(簡稱為葉酸項目)；在9個項目區(qū)為準備懷孕的農(nóng)村育齡婦女(包括流動人口)免費增補葉酸，并開展宣傳教育，指導葉酸服用；同時，項目組亦收集葉酸發(fā)放和服用的信息[2]。本研究基于上海市出生缺陷報告系統(tǒng)，對上海市葉酸項目和NTD發(fā)生率進行關(guān)聯(lián)統(tǒng)計分析，并對該項目的實施效果進行評價，為制定相關(guān)政策提供科學依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 NTD資料數(shù)據(jù)來源于2008—2018年上海市《出生缺陷兒、殘疾兒童報告卡》。根據(jù)《上海市出生缺陷報告和管理工作制度》，各醫(yī)療機構(gòu)指定專人收集本機構(gòu)內(nèi)經(jīng)確診的出生缺陷病例(包括治療性引產(chǎn)發(fā)現(xiàn)的病例)，填寫《出生缺陷兒、殘疾兒童報告卡》，并上報上海市出生缺陷報告系統(tǒng)。 上海市婦幼保健中心對區(qū)婦幼保健所審核通過的出生缺陷兒按照國際疾病分類(international classification of diseases，ICD)-10進行分類統(tǒng)計。增補葉酸數(shù)據(jù)來源于葉酸項目統(tǒng)計表，提取2010—2018年各年度葉酸服用人數(shù)和服用依從人數(shù)。

1.2 相關(guān)定義 ①全孕周NTD發(fā)生率：全孕周NTD發(fā)生例數(shù)(即妊娠滿28周至出生后7 d內(nèi)確診，包括活產(chǎn)兒、死胎死產(chǎn)兒，以及無論孕周大小引產(chǎn)的病例數(shù))/圍產(chǎn)兒數(shù)×10 000。②活產(chǎn)兒NTD發(fā)生率：NTD活產(chǎn)兒病例數(shù)/圍產(chǎn)兒數(shù)×10 000。③葉酸服用人數(shù)：孕前3個月至孕后3個月，服用劑量≥0.4 mg/d的人數(shù)。④葉酸服用依從人數(shù)：孕前服用小劑量葉酸，從開始服用至孕前3個月的服用天數(shù)≥80%的人數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件。計數(shù)資料以頻數(shù)(n)和百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用Cochran-Armitage趨勢檢驗分析年度變化趨勢，線性回歸分析葉酸服用行為與NTD發(fā)生率的關(guān)聯(lián)程度；檢驗水準α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 葉酸服用增補情況 2010—2018年累計87 133名育齡期婦女增補了葉酸，依從比>90%；葉酸新增服用人數(shù)和服用依從人數(shù)見表1。

表1 2010—2018年上海市葉酸服用增補情況

2.2 NTD發(fā)生情況 2008—2018年上海市全孕周NTD病例共910例，發(fā)生率為4.06。其中，2010年發(fā)生率(5.42)最高，2017年(2.56)最低。經(jīng)Cochran-Armitage趨勢檢驗， 上海市NTD發(fā)生率呈總體下降趨勢(Z=3.272，P=0.001)。見表2。

910例NTD病例中，男405例(44.51%)，女271例(29.78%)，性別不詳232例(25.49%)，兩性畸形2例(0.22%)；葉酸項目區(qū)病例數(shù)為459例(50.44%)，非葉酸項目區(qū)病例數(shù)為450例(49.45%),另有1例為棄嬰，戶籍信息不詳。2008—2018年，項目區(qū)和非項目區(qū)NTD發(fā)生率均呈下降趨勢(Z=-3.272，P=0.022；Z=-2.451，P=0.014)；上海市戶籍人口NTD發(fā)生率的變化趨勢無統(tǒng)計學意義(Z=-1.420,P=0.156)，非上海市戶籍人口NTD發(fā)生率亦呈逐年下降趨勢(Z=-3.067,P=0.002)。上海市NTD病例以無腦畸形為主，占54.62%，其次是脊柱裂(26.37%)和腦膨出(19.01%)。2008—2018年，上海市NTD發(fā)生率，以及無腦畸形、脊柱裂和腦膨出的發(fā)生率均在波動中下降。見表2和圖1。

表2 2008-2018年上海市全孕周NTD發(fā)生情況

圖1 2008—2018年上海市全孕周NTD發(fā)生情況

2.3 NTD的產(chǎn)前檢出與轉(zhuǎn)歸分布 2011—2018年，上海市NTD產(chǎn)前確診的平均比例為86.52%，2018年達94.74%，總體呈顯著上升趨勢(Z=2.085，P=0.037)；2008—2018年NTD病例中，有109例(11.99%)活產(chǎn)，733例(80.64%)治療性引產(chǎn)，59例(6.49%)死胎死產(chǎn)，8例(0.88%)出生后死亡?；町a(chǎn)兒NTD的發(fā)生率為0.23～0.89，平均值為0.49，2008—2018年總體變化趨勢無統(tǒng)計學意義(Z=-1.630，P=0.103)。見表3。

表3 2008—2018年上海市NTD的診斷和轉(zhuǎn)歸情況

2.4 葉酸項目實施前后比較 考慮增補葉酸效果的滯后效應，以2011年為界，比較葉酸項目實施前后上海市NTD發(fā)生率。葉酸項目實施后，葉酸項目區(qū)、非葉酸項目區(qū)與上海市NTD的發(fā)生率均較實施前下降，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003、P<0.001和P<0.001)，其中上海市降幅達27.1%。見表4。

表4 葉酸項目實施前后NTD發(fā)生率 [n()]

表4 葉酸項目實施前后NTD發(fā)生率 [n()]

年份葉酸項目區(qū)①非葉酸項目區(qū)②上海市③2008—2010149(4.23)140(6.49)289(5.09)2011—2018311(3.15)310(4.51)621(3.71)χ28.48012.58519.58P0.003<0.001<0.001

①分母分別為352 491和987 486。②分母分別為215 754和688 024。③分母分別為568 245和1 675 510

2.5 葉酸服用人數(shù)和服用依從人數(shù)與NTD發(fā)生率的線性回歸分析 葉酸服用人數(shù)和服用依從人數(shù)與葉酸項目區(qū)NTD發(fā)生率呈良好的線性關(guān)系(調(diào)整R2均為0.709)。每增加10 000葉酸服用人數(shù)(X)，葉酸項目區(qū)NTD發(fā)生率(Y)降低0.25，回歸方程為Y=5.56-2.47X；每增加10 000葉酸服用依從人數(shù)(X)，葉酸項目區(qū)NTD發(fā)生率(Y)降低0.26，回歸方程為Y=5.62-2.64X。而葉酸服用人數(shù)和葉酸服用依從人數(shù)與上海市NTD發(fā)生率無顯著的線性關(guān)系。見表5。

表5 上海市葉酸服用或服用依從人數(shù)(X)與NTD發(fā)生率(Y)的線性分析

3 討 論

《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》明確要求，要將重點出生缺陷疾病納入綜合防控方案，建立完善的出生缺陷防治體系?！度珖錾毕菥C合防治方案》提出，至2022年，NTD等嚴重出生缺陷得到有效控制。補充葉酸能夠預防NTD的初發(fā)和再發(fā)，是出生缺陷一級預防的重要措施[3-5]。2009年6月24日，原衛(wèi)生部發(fā)布《增補葉酸預防神經(jīng)管缺陷項目管理方案》提出從2009年開始，利用中央財政專項補助經(jīng)費，對全國范圍內(nèi)準備懷孕的農(nóng)村婦女免費增補葉酸，以預防NTD[6-7]。至2018年，近1.02億育齡期婦女免費補充了葉酸[8]。葉酸項目也于2019年被新增為國家基本公共衛(wèi)生服務項目之一[9]。本研究基于出生缺陷監(jiān)測，對國家重大公共衛(wèi)生服務項目——葉酸項目實施前后，上海市及其項目區(qū)葉酸增補行為和NTD發(fā)生率進行關(guān)聯(lián)統(tǒng)計分析。2010—2018年，上海市累計為87 133名農(nóng)村婦女增補了葉酸，全市NTD發(fā)生率呈下降趨勢。

國際上對于NTD的一級預防，主要有葉酸增補和葉酸食物強化兩種方式[10]。本研究中，葉酸項目實施前后，上海市NTD發(fā)生率從5.09下降至3.71‰，降幅達27.1。而強制性推廣葉酸強化面粉后，美國、巴西、南非、智利、加拿大、哥斯達黎加的NTD發(fā)生率分別下降19.0%、30.1%、30.5%、40.0%、46.0%和 51.0%[11-16]，平均降低了46.0%[17]；歐洲和日本政府僅發(fā)布了育齡婦女葉酸推薦劑量，而未實施葉酸增補或葉酸食物強化，其NTD發(fā)生率均未顯著下降，歐洲1991—2011年NTD發(fā)生率為9.1[18]，日本2010年后為6～7[19]，有學者建議開展大規(guī)模葉酸食物強化，以覆蓋更廣泛的人群[20]。

地區(qū)間出生缺陷的差異與監(jiān)測年度、監(jiān)測模式不同有關(guān)[21]。本研究納入全孕周NTD病例，2008—2018年，上海市全孕周NTD發(fā)生率波動于2.56～5.42，平均為4.06，顯著高于圍產(chǎn)期NTD發(fā)生率，且上海市二級及以上醫(yī)療機構(gòu)和產(chǎn)前診斷中心分別負責分娩后出生缺陷和產(chǎn)前診斷出生缺陷的確診和上報，與其他省份基于出生缺陷醫(yī)院監(jiān)測點的模式有所不同。文獻報道的國內(nèi)其他省份的全孕周NTD發(fā)生率調(diào)查顯示，安徽省2006—2015年為5.01～10.27[22]，廣東省2010—2019年為4.91～10.05[23]，江蘇省2008—2017年為6.50～14.49[24]，均高于本研究結(jié)果。而其他省份關(guān)于圍產(chǎn)期NTD的研究顯示，廣西壯族自治區(qū)2015—2019年為1.77～11.41[25]，安徽省2009—2015年為5.01～9.13[26]。 2008—2018年，上海市戶籍人口NTD發(fā)生率的變化趨勢無統(tǒng)計學意義，而非上海市戶籍人口NTD呈逐年下降趨勢，這可能是造成全市NTD發(fā)生率下降的主要原因。

產(chǎn)前診斷是有效預防出生缺陷的二級預防措施，但對于低成本葉酸增補或食物強化即可實現(xiàn)預防的NTD來說，產(chǎn)前診斷并不是最佳策略[18]。在本研究中，2008—2018年，上海市NTD產(chǎn)前診斷平均比例為86.52%，2018年達94.74%，呈總體上升趨勢(Z=2.085，P=0.0371)，治療性引產(chǎn)比例為80.64%，標志著出生缺陷防控服務能力和技術(shù)水平有所提升；活產(chǎn)兒NTD發(fā)生率是疾病負擔的評價指標。在本研究中，上海市活產(chǎn)兒NTD發(fā)生率由2008年的0.80下降至2018年的0.23，低于巴西[13]、日本[19]和中國廣東省[23]。

部分婦女依從性不佳是葉酸增補預防NTD的主要障礙，且在本應獲益最多的低收入群體中尤為明顯[4]。盡管公眾對育齡期婦女增補葉酸的重要性認知度較高，孕前未增補的比例仍然>33%，按全國指南劑量服用的比例<50%[27-28]。本研究葉酸項目報告的葉酸服用人數(shù)(X)與葉酸項目區(qū)NTD發(fā)生率(Y)的關(guān)系為Y=5.56-2.47X(調(diào)整R2為0.709)，即每增加10 000葉酸服用人數(shù)，葉酸項目區(qū)NTD發(fā)生率降低0.25；葉酸服用依從人數(shù)(X)與葉酸項目區(qū)NTD發(fā)生率(Y)的關(guān)系為Y=5.62-2.64X(調(diào)整R2為0.709)，每增加10 000葉酸服用依從人數(shù)，葉酸項目區(qū)NTD發(fā)生率降低0.26。而葉酸服用人數(shù)與服用依從人數(shù)與上海市NTD的發(fā)生率無顯著線性關(guān)系。這與計國平[26]研究的“安徽農(nóng)村地區(qū)葉酸服用依從人數(shù)與NTD發(fā)生率呈明顯線性關(guān)系，而葉酸服用人數(shù)與NTD發(fā)生率無顯著的線性關(guān)系”結(jié)論不完全相符。婦幼保健部門可結(jié)合出生缺陷防控新手段，開展遺傳咨詢與基因檢測，針對其他個體NTD危險因素(如肥胖、妊娠合并糖尿病等[29])，探索育齡婦女個性化葉酸增補方案，對攜帶高風險基因型的育齡婦女增加葉酸服用劑量或延長服用時間。

綜上所述，本研究在群體水平上評估葉酸增補對NTD的干預效果。項目實施前后，上海市NTD發(fā)生率總體呈下降趨勢，而上海市非戶籍人口是NTD干預健康教育工作的重點人群，葉酸服用人數(shù)、服用依從人數(shù)與葉酸項目區(qū)NTD發(fā)生率呈線性關(guān)系。根據(jù)上述結(jié)果，筆者建議進一步依托國家基本公共衛(wèi)生服務項目，探索增補葉酸的長效機制，加大宣傳教育和干預力度，規(guī)范部分圍孕期婦女的葉酸服用行為，鞏固葉酸項目對NTD的預防效果。