夏海清 米婷婷 任紅娟

臨床上復(fù)發(fā)性卵巢癌的病情進(jìn)展，能夠?qū)е禄颊呓K末期惡病質(zhì)的發(fā)生，增加患者的病死率?，F(xiàn)階段臨床上主要通過放化療進(jìn)行輔助性治療，從而抑制腫瘤的擴(kuò)散、縮小病灶。但長期的臨床隨訪研究顯示，包括鉑類及吉西他濱等藥物在內(nèi)的相關(guān)靜脈化療藥物的治療，并不能顯著改善患者的生存預(yù)后，其治療后的血清腫瘤生物學(xué)因子的表達(dá)仍然較高[1-2]。培美曲塞是1種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，培美曲塞能夠通過拮抗癌細(xì)胞的增殖、促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡等，輔助治療復(fù)發(fā)性卵巢癌[3-4]。部分研究已經(jīng)探討了培美曲塞在治療中晚期卵巢癌中的臨床價(jià)值，但用于復(fù)發(fā)性卵巢治療的研究不足，同時(shí)對于治療后的患者體內(nèi)的腫瘤生物學(xué)相關(guān)因子的表達(dá)分析研究不足。為了進(jìn)一步指導(dǎo)臨床上復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療，本次研究選取2018年1月至2020年2月在我院治療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者64例，探討了培美曲塞聯(lián)合洛鉑的臨床效果，并將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取接受治療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者64例作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)；②卡氏功能狀態(tài)評分(KPS)≥60分；③預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；④有CT掃描可測量病灶；⑤患者及家屬知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有心電圖異常、肝腎功能不全、凝血機(jī)制障礙、化療禁忌證者；②近1個(gè)月內(nèi)有放療、化療、激素治療等。將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組(n=31)和對照組(n=33)，2組患者的臨床資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 2組臨床資料比較

1.2 治療方法

對照組：吉西他濱，第1、8天，1 000 mg/m2，靜脈滴注；第2天予以洛鉑，50 mg/m2，靜脈滴注；連續(xù)治療28 d為1個(gè)療程。試驗(yàn)組第2天給予培美曲塞靜脈滴注，500 mg/m2，第2天予以洛鉑靜脈滴注，50 mg/m2，連續(xù)治療28 d為1個(gè)療程。2組均連續(xù)治療4～6個(gè)療程。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)參照WHO制定的RECIST 1.0實(shí)體瘤客觀療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)化療4個(gè)周期后療效，完全緩解(CR)為腫瘤消失，無新病灶發(fā)生；部分緩解(PR)為腫瘤病灶最大直徑與最大垂直直徑之積較治療前縮小≥50%；穩(wěn)定(SD)為腫瘤病灶最大直徑與最大垂直直徑之積較治療前縮小<50%，或增大<25%；進(jìn)展(PD)為腫瘤病灶最大直徑與最大垂直直徑之積較治療前增大≥25%?？傆行?CR+PR。(2)不良反應(yīng)采用美國NCI-CTC 3.0版毒性反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評估。

1.4 檢測方法

收集患者靜脈血約5 ml后取其上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中CA125、SIL-2R和HE4水平，試劑盒由北京中杉金橋生物有限公司生產(chǎn)；采用全自動生化檢測法測定血小板或者白細(xì)胞進(jìn)行檢測，配套試劑由南京碧云天生物科技有限公司生產(chǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效的比較

試驗(yàn)組和對照組近期總有效率分別為32.26%和30.30%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=-0.043，P>0.05)，見表2。

表2 2組患者近期療效的比較(例，%)

2.2 2組患者CA125、SIL-2R和HE4水平比較

試驗(yàn)組和對照組治療后CA125、SIL-2R和HE4水平均較治療前明顯降低(P<0.05)；治療后試驗(yàn)組CA125、SIL-2R和HE4水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者CA125、SIL-2R和HE4水平比較

2.3 2組治療前后KPS評分比較

試驗(yàn)組和對照組治療后KPS評分明顯較治療前升高(P<0.05)；治療后試驗(yàn)組KPS評分明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后KPS評分比較分)

2.4 2組不良反應(yīng)比較

試驗(yàn)組3～4級血小板和白細(xì)胞下降發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)；試驗(yàn)組和對照組3～4級惡性嘔吐和肝功能損害發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表5。

表5 2組不良反應(yīng)比較(例，%)

2.5 2組PFS和OS比較

隨訪截至2017年12月，試驗(yàn)組中位PFS和OS分別為6個(gè)月和11個(gè)月，明顯長于對照組的4個(gè)月和8個(gè)月，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=32.507和33.538，P>0.05)，見圖1。

圖1 試驗(yàn)組和對照組生存曲線

3 討論

復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的總體病死率較高，治療后的病情緩解率較低，特別是近年來隨著中晚期卵巢癌的檢出率的上升，卵巢癌的復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移等問題，已越來越成為臨床上威脅患者生存預(yù)后的主要因素。傳統(tǒng)的放化療方式，特別是靜脈化療能夠通過促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，影響到局部腫瘤新生血管的血流動力學(xué)指標(biāo)，促進(jìn)新生血管的閉合及壞死等，促進(jìn)腫瘤病灶的萎縮，并影響到卵巢癌患者的5年生存率及中位生存時(shí)間[5]。一項(xiàng)匯集了113例樣本量的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的臨床治療隨訪研究顯示，傳統(tǒng)吉西他濱輔助靜脈化療后的治療有效率不足35%，同時(shí)治療后患者體內(nèi)的相關(guān)腫瘤生物學(xué)因子如糖類抗原125(CA125)、可溶性白細(xì)胞介素2受體(SIL-2R)和人附睪蛋白4(HE4)等，仍然無明顯的下降[6]。

培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程。在卵巢癌方面，培美曲塞對于卵巢生發(fā)上皮細(xì)胞、漿液腺癌、黏液性癌、透明細(xì)胞癌等，均具有顯著的癌細(xì)胞促進(jìn)凋亡作用[7-8]。 培美曲塞對于癌細(xì)胞周期的調(diào)控，能夠提高癌細(xì)胞G0/S期的比例，降低癌細(xì)胞跨越G0的速度，并促進(jìn)癌細(xì)胞持續(xù)性停滯于靜止期。相關(guān)已有的研究揭示了培美曲塞在輔助治療卵巢癌中的價(jià)值，認(rèn)為培美曲塞輔助治療后患者的腫瘤高負(fù)荷表現(xiàn)及短期內(nèi)的病情緩解水平均明顯改善[9]，但缺乏對于生存質(zhì)量評分KPS評分或者腫瘤生物學(xué)因子的表達(dá)分析研究。

本次研究通過不同的化療方案的對比研究發(fā)現(xiàn)，培美曲塞輔助化療后患者的近期或者遠(yuǎn)期治療效果并無明顯的改善，這與部分研究者的結(jié)論存在一定的差別，部分研究者認(rèn)為培美曲塞的輔助治療至少在改善患者的近期臨床癥狀或者治療總體有效率等方面具有顯著的價(jià)值，但本次研究并無相關(guān)的結(jié)論，這主要考慮與不同研究的化療方案的周期不同、隨訪觀察的具體指標(biāo)或者治療效果的評估系統(tǒng)具有一定的差異有關(guān)。培美曲塞輔助治療后患者體內(nèi)的CA125、SIL-2R和HE4等腫瘤生物學(xué)因子均明顯下降，提示了培美曲塞輔助治療價(jià)值，培美曲塞對于患者體內(nèi)的相關(guān)腫瘤生物學(xué)因子的抑制作用，主要考慮與下列幾個(gè)方面的因素有關(guān)[10-12]：①培美曲塞能夠通過抑制癌細(xì)胞表面糖蛋白受體的激活，抑制細(xì)胞膜表面糖尿病的釋放導(dǎo)致的CA125等的釋放；②培美曲塞能夠抑制癌細(xì)胞DNA的擴(kuò)增，降低癌細(xì)胞過度分裂過程中釋放的細(xì)胞碎片。有研究者[13-14]在探討了不同樣本量的培美曲塞輔助化療結(jié)局后發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性卵巢癌患者治療后的血清中CEA或者CA125等腫瘤指標(biāo)均可顯著下降，其中CA125的下降可達(dá)25%以上，隨著化療周期的延長、治療敏感性的增加，CA125等指標(biāo)的下降更為明顯。培美曲塞治療后的患者生活治療評分KPS評分的改善，提示了復(fù)發(fā)性卵巢癌患者治療后的生活質(zhì)量的改善。在臨床安全性方面，培美曲塞輔助治療后的患者體內(nèi)的血小板和白細(xì)胞的下降程度明顯受到了抑制，其下降程度較低，血液系統(tǒng)的毒性作用較輕，臨床安全性較為明顯。同時(shí)培美曲塞輔助治療后的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的生存預(yù)后明顯改善，治療后的患者生存指標(biāo)的改善主要考慮與培美曲塞對于腫瘤高負(fù)荷效應(yīng)的改善、降低了遠(yuǎn)期的復(fù)發(fā)水平等因素有關(guān)[14-17]。

本次研究的創(chuàng)新性在于探討了培美曲塞輔助治療后患者體內(nèi)的CA125、SIL-2R和HE4等指標(biāo)的變化。綜上所述，復(fù)發(fā)性卵巢癌應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合洛鉑治療有較好的臨床效果，不良反應(yīng)較輕，在二線治療中可推廣使用。