黃滿利 王功臣 楊 寒 余進松

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是胃腸道中常見的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，隨著腫瘤的增大而表現(xiàn)出一系列癥狀，如便血、腹瀉、局部腹痛等，晚期則表現(xiàn)貧血、體重減輕等癥狀[1]。目前最常用的治療方案是氟尿嘧啶(pyrimidinedione，5-FU)及亞葉酸鈣(leucovorin，LV)聯(lián)合伊立替康(Irinotecan，CPT-11)。用于一線治療晚期CRC時，卡培他濱(Capecitabine，CAP)與5-FU有同等功效，但存在一些不耐受的不良反應(yīng)[2]。同樣也有研究證明CAPIRI方案治療晚期CRC安全有效[3]。目前在比較FOLFIRI和CAPIRI療效及不良反應(yīng)方面存在很大爭議，因此本研究對比了兩種方案對晚期CRC患者腫瘤標(biāo)志物水平、生存時間及耐受性的影響，來探究這兩種方案的療效及不良反應(yīng)，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年至2019年7月確診為晚期CRC患者60例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合WHO制定的CRC診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②經(jīng)臨床病理學(xué)確診；③生存期大于3個月；④首次檢查出為晚期CRC且未接受過放化療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本次研究使用的藥物過敏者；②合并有心腦血管病及其他惡性腫瘤者；③精神障礙或無法配合治療者。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。隨機分為研究組和對照組，每組30例。研究組男性15例，女性15例；年齡50～75歲，平均年齡(62.34±6.11)歲；病程0.8～5.4年，平均病程(3.02±1.02)年；癌癥類型：結(jié)腸癌13例、直腸癌17例；分化程度：高分化8例，中分化12例，低分化10例；轉(zhuǎn)移情況：發(fā)生淋巴結(jié)區(qū)域轉(zhuǎn)移13例，發(fā)生器官轉(zhuǎn)移17例，其中9例為肝轉(zhuǎn)移。對照組男性17例，女性13例；年齡52～78歲，平均年齡(63.58±5.42)歲；病程0.9～5.3年，平均病程(2.98±0.85)年；癌癥類型：結(jié)腸癌15例，直腸癌15例；分化程度：高分化6例，中分化13例，低分化11例；轉(zhuǎn)移情況：發(fā)生淋巴結(jié)區(qū)域轉(zhuǎn)移11例，發(fā)生器官轉(zhuǎn)移19例，其中11例為肝轉(zhuǎn)移。

1.2 治療方法

均在化療前接受病理檢查，多種影像學(xué)檢查[5]或內(nèi)鏡檢查等。研究組：使用FOLFIRI方案化療，鹽酸伊立替康(艾力)按體表面積180 mg/m2持續(xù)靜脈滴注30～90 min，每2周給藥1次，隨后亞葉酸鈣(leucovorin，LV)靜脈注射200 mg/m2，注射時間不少于3 min，接著氟尿嘧啶靜脈滴注，一日300～500 mg/m2，每周連用3～5天，每次靜脈滴注時間不得少于6～8 h，每3周1個療程，至少化療3個療程。亞葉酸鈣作為化療增效劑，不影響結(jié)局。

對照組：使用CAPIRI方案化療；鹽酸伊立替康用法用量與研究組相同，卡培他濱口服化療，每日2.5 g/m2，每日總劑量分早晚2次于飯后半小時用水吞服。連用2周，休息1周，每3周1個療程，至少化療3個療程。

1.3 療效評價

根據(jù)RECIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)[5]，完全緩解(CR)：所有可見病灶完全消失并維持4周以上，部分緩解(PR)：病灶兩徑乘積減少≥50%并維持4周以上，穩(wěn)定(SD)：25%≤病灶兩徑乘積減少<50%，無新的病灶出現(xiàn)且維持4周以上，進展(PD)：病灶兩徑乘積增大>25%或出現(xiàn)新的病灶?？陀^緩解率(ORR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 CA125、CA242、CEA水平檢測 治療前后采集患者清晨空腹靜脈血5 ml，離心分離血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法檢測CA242、CA125水平，試劑盒購自深圳晶美生物科技有限公司；使用美國Abbott Axsym免疫分析儀，采用電化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法檢測CEA水平。

1.4.2 不良反應(yīng) 以上門隨訪或者電話隨訪的方式隨訪1年，統(tǒng)計所有患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況以及經(jīng)過即時處理后的改善情況。不良反應(yīng)的評價按照美國國立癌癥研究所新版《常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)》[6](Commonter minology criteria for adverse events，CTCAE version 3.0)進行安全評估，分為Ⅰ～Ⅴ級5個級別，Ⅲ～Ⅴ級為嚴重不良反應(yīng)，當(dāng)發(fā)生的不良反應(yīng)高于Ⅲ級時視為耐受性差。

1.4.3 生存時間及生存率 全組患者均在化療完成后第1年內(nèi)每3個月全面復(fù)查1次，通過門診及電話相結(jié)合的方式進行隨訪，隨訪內(nèi)容包括以下幾個方面：①臨床癥狀及體征的變化；②監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物CEA、CA242、CA125等的變化；③患者不良反應(yīng)的變化，至少每月電話隨訪1次，直至患者死亡或隨訪期滿1年，記錄結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較

研究組患者臨床緩解率為56.67%(17/30)，顯著高于對照組患者的30.00%(9/30)(χ2=4.344，P=0.037)；見表1。

表1 2組患者臨床療效比較(例，%)

2.2 2組患者治療后CA242、CEA、CA125水平比較

2組患者治療后CA242、CEA、CA125水平均顯著低于治療前(P<0.05)；治療后研究組的腫瘤標(biāo)志物CA242和CA125水平顯著低于對照組(P<0.05)；見表2。

表2 2組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 2組患者隨訪1年的生存曲線比較

無失訪情況，研究組的存活率為56.67%(17/30)，顯著高于對照組33.33%(10/30)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.089，P=0.043)。對照組的中位生存時間為7.50個月。見圖1。

圖1 2組患者的生存曲線

2.4 2組患者不良反應(yīng)分級情況

研究組有10例發(fā)生不良反應(yīng)，其中Ⅲ～Ⅴ級不良反應(yīng)4例；對照組有21例發(fā)生不良反應(yīng)，其中Ⅲ～Ⅴ級不良反應(yīng)11例。研究組耐受性為86.67%，顯著高于對照組63.33%(P<0.05)；見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

公共衛(wèi)生組織統(tǒng)計顯示，CRC每年造成超過60萬例患者死亡[7]。近年來隨著我國生活水平和飲食結(jié)構(gòu)的改變，CRC的發(fā)病率呈增長趨勢。由于其臨床癥狀在早期不明顯，所以大部分患者直到晚期才能確診[8]，晚期患者即使可以進行局部切除手術(shù)，也不會降低癌細胞轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，還會影響患者身體功能，降低患者生存質(zhì)量，因此這部分患者只能選擇化療為主要治療手段。臨床上晚期轉(zhuǎn)移性CRC的一線化療方案為FOLFIRI[9]。在卡培他濱應(yīng)用后，CAPIRI方案也成為了晚期CRC患者的有效選擇。目前FOLFIRI與CAPIRI兩種治療方案存在很大爭議，F(xiàn)uchs等[10]研究發(fā)現(xiàn)，CAPIRI對晚期CRC的療效與其他方案相似，但毒副作用較大。而Cartwright等[11]研究表明，控制好CAPIRI方案中用藥劑量，不僅可以取得較好的療效，而且還不會增加其毒副作用。對此，本研究分別用FOLFIRI與CAPIRI兩種治療方案治療晚期CRC患者，以探討兩種方案對晚期CRC患者腫瘤標(biāo)志物水平、生存時間及耐受性的影響。

本研究結(jié)果顯示，采用FOLFIRI方案治療的患者臨床緩解率顯著高于采用CAPIRI方案。FOLFIRI方案是通過5-FU抗代謝的功效，影響DNA和RNA的生物合成，從而達到抑制腫瘤生長的目的[12]，而CAPIRI方案是通過肝臟中的羧基酯酶將CAP轉(zhuǎn)化為中間體5'-脫氧-5'氟胞苷，然后經(jīng)肝臟和腫瘤組織的胞苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為5'-脫氧-5'氟尿苷，最后在腫瘤組織內(nèi)經(jīng)胸苷磷酸化酶催化為5-FU發(fā)揮作用[13]，說明CAP相當(dāng)于5-FU的前體，其作用機制與FOLFIRI方案相同。CEA、CA125、CA242是與結(jié)直腸癌相關(guān)抗原，其中CEA在診斷早期腫瘤時特異性及敏感度不高，但可作為惡性腫瘤晚期的輔助指標(biāo)；CA125在多種惡性腫瘤中均存在表達，伴隨著腫瘤細胞的增殖分化而呈現(xiàn)出高表達，CA242的是近年來應(yīng)用于臨床較新的1種腫瘤標(biāo)志物，其在消化道癌中的特異性和靈敏度均優(yōu)于CA125[14]。研究結(jié)果中，采用FOLFIRI方案治療的患者的CA242和CA125水平顯著低于采用CAPIRI方案治療的患者，其原因可能是采用CAPIRI方案治療的CRC患者在化療期間，藥物主要通過肝臟代謝，而CAP需要肝臟中的羧基酯酶來轉(zhuǎn)化形成5-FU以發(fā)揮作用，這樣使得肝臟負荷過重，造成肝損傷，導(dǎo)致CAPIRI方案與FOLFIRI方案相比效果較差。本研究結(jié)果還顯示，采用FOLFIRI方案治療的患者的耐受性顯著高于采用CAPIRI方案，說明FOLFIRI方案的毒副作用更小，可能是由于晚期CRC的常見類型為肝轉(zhuǎn)移，會極大影響患者的肝功能，而CAPIRI方案中的CAP會加重肝臟負擔(dān)，降低患者肝臟代謝化療藥物的能力，使得患者更容易出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。隨訪1年期間采用FOLFIRI方案治療的患者的存活率顯著高于采用CAPIRI方案治療的患者，采用CAPIRI方案治療的患者的中位生存時間為7.50個月。說明FOLFIRI方案的短期療效優(yōu)于CAPIRI方案，并且FOLFIRI方案的長期預(yù)后優(yōu)于CAPIRI方案。

綜上所述，F(xiàn)OLFIRI方案對晚期結(jié)直腸癌患者的臨床緩解率比CAPIRI方案更高，采用FOLFIRI方案的患者腫瘤標(biāo)志物CA125、CA242水平相對更低；且采用FOLFIRI方案的患者對藥物的耐受性更高，不良反應(yīng)更小，且生存時間相對較長。