趙迎，駢林萍

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 超聲科，河南 鄭州 450004)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)通常被認(rèn)為是一種破壞關(guān)節(jié)軟骨和骨骼的自身免疫性疾病，伴隨炎癥的復(fù)發(fā)和進(jìn)展，部分患者最終出現(xiàn)關(guān)節(jié)骨性強(qiáng)直。RA典型病理表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜炎，而有效治療在于準(zhǔn)確判斷滑膜炎的活動(dòng)性并給予控制[1]。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟在相關(guān)指南中提出超聲等影像學(xué)檢查有助于輔助RA疾病診斷，且在動(dòng)態(tài)評(píng)估疾病進(jìn)展、關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷以及預(yù)測(cè)臨床預(yù)后方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[2]。本研究對(duì)達(dá)到臨床緩解期的RA患者進(jìn)行肌骨超聲檢查并進(jìn)行12個(gè)月的隨訪，通過對(duì)隨訪期內(nèi)疾病持續(xù)緩解與臨床復(fù)發(fā)兩組患者的臨床與超聲影像學(xué)參數(shù)進(jìn)行對(duì)比分析，為準(zhǔn)確評(píng)估RA疾病活動(dòng)性及疾病的轉(zhuǎn)歸預(yù)后提供客觀的影像學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年2月至2018年12月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科因RA就診，治療后達(dá)到臨床緩解期的87例患者。所有患者均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟2010年公布的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，均達(dá)到臨床緩解[28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)評(píng)分(disease activity score in 28 joints，DAS28)-紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)≤2.6 ]至少3個(gè)月，隨訪期為12個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重心臟、肺等重要器官的器質(zhì)性病變者；(2)未成年、孕婦及哺乳期患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，且患者或家屬均簽署知情同意書。87例患者中男9例，女78例，年齡32～69歲，平均(46.52± 11.78)歲，病程1～12 a，平均(6.17±3.03)a。采集患者臨床資料，包括性別、年齡、初發(fā)病史、病程、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、ESR、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、抗環(huán)瓜氨酸肽(cyclic peptide containing citrulline，CCP)抗體，并記錄藥物治療方案。隨訪期內(nèi)患者疾病活動(dòng)度按DAS28-ESR進(jìn)行評(píng)價(jià)。疾病復(fù)發(fā)評(píng)估以臨床緩解期初始為基線，在入選后第3、6、9和12個(gè)月為基本評(píng)估點(diǎn)，而患者出現(xiàn)不適時(shí)可隨時(shí)就診給予評(píng)估，在各評(píng)估點(diǎn)均對(duì)患者復(fù)查DAS28-ESR評(píng)分，任一隨訪評(píng)估點(diǎn)DAS28-ESR>2.6，或需要改變藥物治療方案，即定義為疾病復(fù)發(fā)。

1.2 儀器與方法采用SIEMENS S2000超聲診斷儀，L12-5探頭，頻率為12 MHz。對(duì)所有患者28個(gè)關(guān)節(jié)(雙手掌指關(guān)節(jié)、雙手近端指間關(guān)節(jié)、雙腕、雙肘、雙肩、雙膝關(guān)節(jié))進(jìn)行肌骨超聲檢查。根據(jù)歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)發(fā)布的骨關(guān)節(jié)超聲操作指南進(jìn)行操作，應(yīng)用彩色能量多普勒技術(shù)檢測(cè)滑膜內(nèi)血流信號(hào)，依據(jù)Szkudlarek分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行半定量分級(jí)[3]，Ⅰ級(jí)為探及1～2處點(diǎn)狀血流信號(hào)，Ⅱ級(jí)為探及3～4處短線狀血流信號(hào)且分布不超過滑膜面積50%，Ⅲ級(jí)為探及樹枝狀、網(wǎng)狀血流信號(hào)且分布超過滑膜面積50%。本研究中超聲緩解定義為查體無關(guān)節(jié)腫脹及壓痛，且能量多普勒超聲(Power Doppler，PD)未見增生滑膜血流信號(hào)(PD=0)。以上操作均由同一從事肌骨超聲超過5 a的醫(yī)生檢查。

2 結(jié)果

2.1 RA超聲緩解組和超聲未緩解組患者兩組間臨床參數(shù)比較在滿足臨床緩解的基礎(chǔ)上，能量多普勒超聲陰性(PD=0)患者組定義為超聲緩解組，而能量多普勒超聲陽(yáng)性(PD>0)患者歸類為超聲未緩解組。對(duì)超聲緩解組與超聲未緩解組臨床參數(shù)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，病程、初次發(fā)病和既往應(yīng)用生物制劑上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。在12個(gè)月隨訪期內(nèi)發(fā)現(xiàn)超聲緩解組有6例患者(6/33)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而超聲未緩解組有25例患者(25/54)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，兩組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；進(jìn)一步分析顯示超聲緩解組復(fù)發(fā)患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為7個(gè)月，長(zhǎng)于超聲未緩解組的5個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.086)。

表1 超聲緩解組與超聲未緩解組的臨床參數(shù)比較

2.2 隨訪期內(nèi)臨床復(fù)發(fā)組與臨床未復(fù)發(fā)組患者臨床參數(shù)比較隨訪期內(nèi)RA疾病臨床復(fù)發(fā)30例(34.5%)，57例(65.5%)患者呈持續(xù)緩解狀態(tài)，將其分為臨床復(fù)發(fā)組和臨床未復(fù)發(fā)組；以隨訪期初始基線參數(shù)來進(jìn)行組間比較，結(jié)果顯示年齡、病程、是否初次發(fā)病、初始CRP和初始超聲緩解差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 隨訪期RA臨床復(fù)發(fā)組與臨床未復(fù)發(fā)組的臨床參數(shù)比較

2.3 臨床緩解期RA患者疾病再?gòu)?fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析以隨訪期RA疾病再?gòu)?fù)發(fā)作為因變量，以年齡、病程、既往生物制劑使用、是否初次發(fā)病、初始是否超聲緩解和初始CRP作為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，發(fā)病年齡、初次發(fā)病和超聲緩解是疾病持續(xù)緩解的預(yù)測(cè)因素。見表3。

表3 臨床緩解期RA患者疾病再?gòu)?fù)發(fā)的多因素分析

3 討論

RA目標(biāo)治療策略的推廣使患者能夠比較迅速地達(dá)到臨床緩解期，達(dá)標(biāo)治療的優(yōu)點(diǎn)在延遲出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展、保護(hù)關(guān)節(jié)功能和改善長(zhǎng)期預(yù)后等方面已在多項(xiàng)臨床研究中得到證實(shí)[4]。Spinella等[5]研究表明雖然RA疾病治療后臨床癥狀出現(xiàn)顯著緩解，但是肌骨超聲證實(shí)仍然存在關(guān)節(jié)及滑膜進(jìn)行性損傷，這表明臨床緩解和預(yù)后之間存在一定差異。既往有研究表明達(dá)到臨床緩解的RA患者在超聲影像檢查下亞臨床滑膜炎仍較為普遍存在[6]。這提示可能通過進(jìn)一步應(yīng)用藥物降低疾病活動(dòng)度控制關(guān)節(jié)滑膜炎癥進(jìn)展，進(jìn)而延緩關(guān)節(jié)侵襲進(jìn)展并改善長(zhǎng)期預(yù)后。

本研究顯示，在臨床緩解期內(nèi)僅有37.9%患者達(dá)到超聲緩解的標(biāo)準(zhǔn)，近2/3患者仍存在影像學(xué)上定義的亞臨床滑膜炎，這和耿研等[7]的報(bào)道一致，進(jìn)一步說明RA患者分層管理疾病的重要性。因此，臨床癥狀緩解并不能作為判斷關(guān)節(jié)損害終止的標(biāo)準(zhǔn)，由于亞臨床滑膜炎癥在疾病臨床緩解期內(nèi)隱匿性進(jìn)展，很難被傳統(tǒng)體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，這可能是引起臨床緩解RA患者出現(xiàn)緩解復(fù)發(fā)交替和影像學(xué)進(jìn)展的重要因素。

肌骨超聲作為一項(xiàng)費(fèi)用低廉、可推廣且操作性較強(qiáng)的影像學(xué)檢查技術(shù)，通過準(zhǔn)確檢查受累關(guān)節(jié)滑膜、骨侵蝕狀況、關(guān)節(jié)周圍組織形態(tài)改變、滑膜血管翳和小血管血流信號(hào)等，評(píng)估RA患者藥物療效、疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及關(guān)節(jié)遠(yuǎn)期受損風(fēng)險(xiǎn)等。本研究發(fā)現(xiàn)在12個(gè)月隨訪期內(nèi)超聲緩解組僅有6例患者(18.2%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而超聲未緩解組有25例患者(46.3%)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，兩組疾病復(fù)發(fā)率比較有差異。同時(shí)隨訪期內(nèi)臨床復(fù)發(fā)組和臨床未復(fù)發(fā)組的兩組比較分析顯示年齡、病程、是否初次發(fā)病、初始CRP和初始超聲緩解也均有差異，這與國(guó)外研究[8]的報(bào)道結(jié)果有相似之處。上述研究均表明動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)亞臨床滑膜炎是RA患者達(dá)標(biāo)治療的有力影像學(xué)證據(jù)。另一方面，很多研究指出雖然超聲下緩解具有顯著的臨床獲益，可是患者的獲益和為實(shí)現(xiàn)超聲下緩解而額外增加的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及可能出現(xiàn)的藥物副作用需要臨床醫(yī)生謹(jǐn)慎權(quán)衡后制定合理診療方案[6-7]。

本研究設(shè)計(jì)上更加關(guān)注RA患者臨床緩解的持續(xù)性，因?yàn)槌掷m(xù)臨床緩解重要意義在于其對(duì)于患者關(guān)節(jié)功能學(xué)等預(yù)后指標(biāo)的持續(xù)性改善[8]。既往有研究指出持續(xù)臨床緩解(臨床緩解≥6個(gè)月)應(yīng)該被視為更為理想的治療目標(biāo)[7]。本研究顯示，發(fā)病年齡、初次發(fā)病和超聲緩解是疾病持續(xù)緩解的預(yù)測(cè)因素。有研究在IMPROVED 試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)年輕初發(fā)RA患者在持續(xù)緩解中能獲益更多[9]。本研究局限性在于隨訪期較短，患者依從性有限。保持RA疾病低度活動(dòng)性有助于降低患者短期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)獲益來看，以超聲下亞臨床滑膜炎緩解為目標(biāo)的治療方案能否改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后仍然存在爭(zhēng)議之處，需要進(jìn)一步隨機(jī)大樣本量的長(zhǎng)期隨訪研究來證實(shí)。本研究結(jié)果提示對(duì)于早期發(fā)病的年輕患者來說，在其基線疾病活動(dòng)度較低情況下，可以通過持續(xù)監(jiān)測(cè)超聲下關(guān)節(jié)滑膜炎緩解作為疾病長(zhǎng)期持續(xù)臨床緩解的預(yù)測(cè)因素，這或許在采取更嚴(yán)格達(dá)標(biāo)治療后對(duì)于改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后有益。

在當(dāng)前臨床緩解為目標(biāo)的達(dá)標(biāo)治療基礎(chǔ)上，通過持續(xù)監(jiān)測(cè)超聲下亞臨床滑膜炎對(duì)疾病預(yù)后評(píng)估提供可靠的影像學(xué)證據(jù)；在短期隨訪中，超聲緩解是RA疾病持續(xù)緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，這可能有利于制定更嚴(yán)格的診療目標(biāo)來改善疾病的長(zhǎng)期預(yù)后。