朱艷芬

(鄭州新華醫(yī)院 內(nèi)五病區(qū)，河南 鄭州 452370)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是臨床常見神經(jīng)內(nèi)科疾病，患者群體以老年人居多，>65歲者發(fā)病概率較高，其中有數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，廣西北海市PD發(fā)病率為1.51%[1]，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。目前尚無特異性治療方案抑制神經(jīng)元變形，逆轉(zhuǎn)病情。美金剛可修復(fù)神經(jīng)并促進(jìn)生長(zhǎng)，延緩多巴胺能神經(jīng)元變性，對(duì)抑制PD進(jìn)展有積極作用[2]。美金剛是常用谷氨酸受體拮抗劑，治療PD初期效果較明顯，但長(zhǎng)期應(yīng)用效果逐漸減退，易并發(fā)異動(dòng)癥、癥狀波動(dòng)、精神障礙等相關(guān)并發(fā)癥，且由于PD病情復(fù)雜，單一用藥總體效果有限。吡貝地爾可改善肌肉強(qiáng)直、震顫癥狀，且對(duì)改善老年患者智能缺陷有積極作用。但吡貝地爾與美金剛聯(lián)合治療效果如何，臨床仍缺乏相關(guān)報(bào)道。本研究選取83例PD患者作為研究對(duì)象，分組探討吡貝地爾聯(lián)合美金剛的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年5月至2019年5月鄭州新華醫(yī)院收治的83例PD患者作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方案分為對(duì)照組(35例)與試驗(yàn)組(48例)，對(duì)照組接受美金剛治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上接受吡貝地爾治療。對(duì)照組：男21例，女14例；年齡57～76歲，平均(66.75±4.42)歲；病程2.5～8.0 a，平均(4.94±1.03)a；嚴(yán)重程度Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)19例；體質(zhì)量指數(shù)19.2～25.5 kg·m-2，平均(22.26±1.21)kg·m-2；受教育年限6～14 a，平均(9.89±1.08)a。試驗(yàn)組：男28例，女20例；年齡56～78歲，平均(67.49±4.53)歲；病程2.0～8.5 a，平均(5.23±1.12)a；嚴(yán)重程度Ⅱ級(jí)19例，Ⅲ級(jí)29例；體質(zhì)量指數(shù)19.0～25.9 kg·m-2，平均(22.50±1.29)kg·m-2；受教育年限6～15 a，平均(10.03±1.12)a。兩組性別、年齡、病程、嚴(yán)重程度、體質(zhì)量指數(shù)、受教育年限比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)鄭州新華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①肌肉強(qiáng)直、靜止性震顫、直立不穩(wěn)至少存在1項(xiàng)；②單側(cè)發(fā)病；③病情逐漸進(jìn)展。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①核上性凝視麻痹；②反復(fù)腦損傷史、反復(fù)腦卒中史；③錐體束征陽性；④腦炎病史；⑤動(dòng)眼危象；⑥親屬患病>1例；⑦發(fā)病3 a后仍單側(cè)受累；⑧小腦征；⑨CT掃描顯示交通性腦積水或顱內(nèi)腫瘤。

1.3 治療方法(1)對(duì)照組接受合美金剛(昆明全新生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021339)，口服，起始劑量每次5 mg，7 d后增加至每次10 mg，21 d后增加至每次15 mg，28 d后增加至每次20 mg，每日1次。(2)試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用吡貝地爾(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130084)，口服，每次50 mg，初始每日1次，治療7 d后改為每日2次，若未能改善癥狀加至每日3次，治療3個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估。

1.4 觀察指標(biāo)(1)治療效果。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：采用改良Webster評(píng)分評(píng)估治療效果，共10項(xiàng)，每項(xiàng)根據(jù)嚴(yán)重程度計(jì)0～3分，分值越高表明癥狀越嚴(yán)重。顯效：Webster評(píng)分減少率>60%；有效：Webster評(píng)分減少率為30%～60%；無效：Webster評(píng)分減少率<30%[3]。將顯效、有效計(jì)為總有效。(2)臨床癥狀改善情況。以Webster評(píng)分[3]進(jìn)行評(píng)估。(3)病情程度。以帕金森病評(píng)定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS)[4]評(píng)估，包括精神和情緒、日常生活活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)檢查3部分，共31項(xiàng)，每項(xiàng) 0～4分，分值越高表明病情越嚴(yán)重。(4)認(rèn)知功能。以畫鐘試驗(yàn)(Clock Drawing Test，CDT)[5]評(píng)估執(zhí)行功能：要求患者在白紙上獨(dú)立畫鐘，選擇指定鐘表時(shí)間并于10 min內(nèi)畫出，以4分法進(jìn)行計(jì)分；畫出閉鎖的圓、數(shù)字安置于表盤正確位置、表盤12個(gè)數(shù)字正確、指針位置正確各1分，3～4分表示認(rèn)知功能正常，0～2分表示認(rèn)知功能降低。以韋氏記憶量表(Wechsler Memory Scale，WMS)[6]評(píng)估患者記憶功能，共10項(xiàng)，130分及以上表明非常優(yōu)秀，120～129分表明優(yōu)秀，110～119分為中上，90～109分為中等，80～89分為中下，70～79分為差，69分及以下為很差。以簡(jiǎn)易智能量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)[7]評(píng)估認(rèn)知狀態(tài)，總分30分，27～30分表示，27分以下表明存在認(rèn)知障礙。(5)不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 治療效果試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較[n(%)]

2.2 癥狀改善及病情程度治療前，兩組Webster、UPDRS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組Webster、UPDRS評(píng)分均有所降低，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后Webster、UPDRS評(píng)分比較分)

2.3 認(rèn)知功能比較治療前，兩組CDT、WMS、MMSE評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組CDT、WMS、MMSE評(píng)分均升高，且試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后認(rèn)知功能比較分)

2.4 不良反應(yīng)試驗(yàn)組出現(xiàn)皮疹1例，惡心嘔吐3例；對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐1例，踝部水腫1例。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率[8.33%(4/48)]與對(duì)照組[5.71%(2/35)]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.001，P=0.979)。

3 討論

PD至今臨床尚無治愈方案，治療目的在于抑制疾病進(jìn)展，緩解臨床癥狀。黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元缺失是導(dǎo)致PD患者運(yùn)動(dòng)障礙的主要誘因，即便難以完全治愈，美金剛?cè)允悄壳癙D主要臨床治療藥物。美金剛可非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷N-甲基-D天冬氨酸受體，有助于緩解神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而改善記憶力，恢復(fù)認(rèn)知功能。但作為選擇性N-甲基-D天冬氨酸受體，長(zhǎng)期服用會(huì)導(dǎo)致治療效果逐漸降低，甚至產(chǎn)生并發(fā)癥。

近年來多巴胺受體激動(dòng)劑發(fā)展迅速，成為PD臨床研究重點(diǎn)，其主要優(yōu)勢(shì)在于可改善癥狀波動(dòng)、不產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物、半衰期長(zhǎng)等，成為PD治療重點(diǎn)關(guān)注藥物。吡貝地爾可刺激多巴胺受體興奮，促進(jìn)多巴胺與受體結(jié)合，從而恢復(fù)多巴胺、乙酰膽堿平衡。同時(shí)吡貝地爾作為緩釋型藥物，半衰期較長(zhǎng)，給藥后與機(jī)體生理釋放多巴胺狀態(tài)接近，有助于避免多次給藥導(dǎo)致藥物脈沖式刺激而誘發(fā)相關(guān)并發(fā)癥，安全性高。屠海玲等[8]研究結(jié)果顯示，吡貝地爾有助于改善患者運(yùn)動(dòng)功能，促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)。本研究數(shù)據(jù)表明，試驗(yàn)組總有效率明顯較高，且治療后試驗(yàn)組Webster、UPDRS評(píng)分降低更加明顯，表明吡貝地爾可提高美金剛治療PD患者效果，促進(jìn)臨床癥狀改善，緩解病情嚴(yán)重程度。吡貝地爾可作用于黑皮質(zhì)紋狀體突觸后D2受體及中腦皮質(zhì)，提供多巴胺效應(yīng)，抑制交感神經(jīng)張力，有助于增加動(dòng)脈血流量。因此，吡貝地爾對(duì)改善PD癥狀有積極作用。

PD患者普遍存在認(rèn)知障礙，改善認(rèn)知功能是臨床治療的重要目標(biāo)。吡貝地爾給藥后可刺激腦皮質(zhì)，提供多巴胺效應(yīng)，對(duì)認(rèn)知功能改善有一定作用。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組CDT、WMS、MMSE評(píng)分均有所提高，說明美金剛、吡貝地爾均有助于改善PD患者認(rèn)知功能；試驗(yàn)組CDT、WMS、MMSE評(píng)分提高更加明顯，則證實(shí)在美金剛基礎(chǔ)上聯(lián)合吡貝地爾可進(jìn)一步促進(jìn)PD患者認(rèn)知功能改善。在PD進(jìn)展過程中，炎癥細(xì)胞因子可通過結(jié)合神經(jīng)元細(xì)胞而促使其凋亡，且對(duì)多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞造成損傷，造成認(rèn)知障礙。吡貝地爾可通過改善血液微循環(huán)、增強(qiáng)血腦屏障防御功能以達(dá)到降低患者血清炎癥因子水平的目的，對(duì)促進(jìn)認(rèn)知功能改善有積極作用。同時(shí)，吡貝地爾具有抗抑郁作用，在促進(jìn)患者認(rèn)知功能恢復(fù)的同時(shí)，有助于保護(hù)患者心理健康；吡貝地爾半衰期長(zhǎng)，有效較穩(wěn)定，對(duì)延緩PD進(jìn)展、減少相關(guān)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥有積極意義。另外，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示兩組無明顯差異，提示吡貝地爾與美金剛聯(lián)合使用具有安全性。

綜上，吡貝地爾聯(lián)合美金剛治療PD患者效果確切，可有效緩解病情程度，改善臨床癥狀，促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)，安全性高。