曹軼，高廣甫

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染引起，臨床表現(xiàn)為脾大、惡心、肝區(qū)疼痛等，該病后期可發(fā)展至肝纖維化、肝癌。流行病學(xué)研究顯示，全球約有10億人感染過HBV，3.5億人為HBV攜帶者，而每年死于因HBV感染引發(fā)疾病的人數(shù)多達(dá)100萬。我國因該病引起的死亡人數(shù)每年達(dá)30萬，位列傳染病致死首位。目前國內(nèi)HBV攜帶者約有9 600萬人，嚴(yán)重威脅居民的生命健康[1-2]。慢性乙型肝炎是指HBV檢測為陽性，且病程超過6個月，具有慢性肝炎臨床癥狀的疾病。目前主要通過藥物治療，如核苷類的恩替卡韋(entecavir，ETV)，干擾素類的聚乙二醇等。但這些藥物存在易復(fù)發(fā)、易產(chǎn)生耐藥性、價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)[3]。富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)為2016年經(jīng)美國食品藥品管理局批準(zhǔn)，用于慢性乙型肝炎的治療藥物。本研究探究了TAF治療慢性乙型肝炎的短期效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年9月至2019年9月鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院收治的126例慢性乙型肝炎患者作為研究對象。按照治療方法分為觀察組(60例)和對照組(66例)。觀察組男31例，女29例；年齡 38～59歲，平均(43.06±2.68)歲；病程1～4 a，平均(2.06±0.29)a；肝炎類型包括慢性延續(xù)性11例、慢性活動性40例、慢性活動性肝炎伴早期肝硬化9例；HBV基因型B型17例、C型43例。對照組男35例，女31例；年齡39～60歲，平均(42.96±1.86)歲；病程1～5 a，平均(1.96±0.57)a；肝炎類型包括慢性延續(xù)性13例、慢性活動性41例、慢性活動性肝炎伴早期肝硬化12例；HBV基因型B型18例、C型45例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合國家2010年制定的慢性乙型肝炎防治指南[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)能夠配合研究；(3)臨床資料完整。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并精神疾病；(2)合并冠心病、腎衰竭；(3)合并其他肝臟疾病，如丙肝、丁肝；(4)有自身免疫性疾病。

1.3 治療方法

1.3.1對照組 接受健康教育、生活防護(hù)、用藥指導(dǎo)等基礎(chǔ)治療。醫(yī)務(wù)人員叮囑患者家屬提醒患者按時服藥，口服ETV(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237)，每日1次，每次0.5 mg。持續(xù)治療24周。

1.3.2觀察組 接受同對照組的基礎(chǔ)治療聯(lián)合TAF(美國吉利德科學(xué)公司，注冊證號H20180060)治療，溫水口服，每日1次，每次25 mg。持續(xù)治療24周。

1.4 觀察指標(biāo)(1)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)轉(zhuǎn)陰情況。于治療第1、12、24周的周一清晨采集患者空腹靜脈血5 mL，使用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU5800型全自動生化分析儀檢測，取9～50 U·L-1為正常參考值[5]。(2)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。采用熒光定量PCR法對兩組患者治療第1、12、24周時HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，HBV-DNA<50 kU·L-1為正常值，表明治療轉(zhuǎn)陰[6]。(3)腎功能及血乳酸。參照ALT檢測方法。(4)不良反應(yīng)發(fā)生情況。如關(guān)節(jié)痛、惡心、頭痛等。

2 結(jié)果

2.1 ALT轉(zhuǎn)陰情況治療第1周時，兩組ALT轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；第12、24周時，觀察組ALT轉(zhuǎn)陰率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療后，兩組ALT轉(zhuǎn)陰情況比較[n(%)]

2.2 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況治療第1周時，兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；第12、24周時，觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療后，兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況比較[n(%)]

2.3 腎功能及乳酸水平兩組治療前、治療12周和24周時血清CRE、BUN和乳酸水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，治療12周和24周時，兩組上述血清指標(biāo)水平均低于治療前(P<0.01)，但治療24周時的CRE、BUN和乳酸水平與治療12周時差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組間比較，治療前、治療12周和24周時，兩組血清CRE、BUN和乳酸水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組血清CRE、BUN、乳酸水平

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

3 討論

乙型肝炎是感染科常見疾病之一，常見病因即為乙型肝炎病毒感染。乙型肝炎臨床癥狀包括納差、惡心、腹部不適、肝區(qū)疼痛等，如得不到及時治療可發(fā)展為慢性乙型肝炎，甚至肝癌。數(shù)據(jù)顯示，全球每年有超過100萬人死于乙型肝炎，而中國由于部分地區(qū)教育水平不達(dá)標(biāo)、居民缺乏防護(hù)意識等原因，慢性乙型肝炎的發(fā)病率一直高居不下。臨床研究指出，有10%～20%的慢性乙型肝炎會發(fā)展為肝硬化，1%～5%會發(fā)展為肝癌，慢性乙型肝炎嚴(yán)重威脅我國居民的健康[7]?，F(xiàn)階段主要通過藥物治療慢性乙型肝炎以緩解患者臨床癥狀，通過抑制HBV繁殖抑制病情發(fā)展。臨床上常用的治療慢性乙型肝炎的藥物包括聚乙二醇干擾素和核苷類藥物，但這些藥物在應(yīng)用中都出現(xiàn)了治愈后易復(fù)發(fā)、醫(yī)療費(fèi)用昂貴、治療周期長等缺點(diǎn)，同時易出現(xiàn)耐藥，增加了后期治療難度。

TAF是2016年經(jīng)美國食品藥品管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于治療慢性乙型肝炎的藥物，該藥為親脂性藥物，口服后利用機(jī)體內(nèi)的陰離子采取主動轉(zhuǎn)運(yùn)和被動擴(kuò)散的方式進(jìn)入患者肝細(xì)胞內(nèi)，而后水解為替諾福韋。替諾福韋能夠被肝細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞激酶磷酸化，而后轉(zhuǎn)化為具有藥理活性的替諾福韋二磷酸酯，嵌入到乙型肝炎病毒的DNA逆轉(zhuǎn)錄酶中，抑制乙肝病毒的轉(zhuǎn)錄，達(dá)到終止病毒繁衍復(fù)制的目的。張文娟等[8]研究指出，該藥在口服后0.48 h即可達(dá)到血藥濃度峰值，與人血紅蛋白結(jié)合率約為80%。隨機(jī)、雙盲、對照研究發(fā)現(xiàn)，TAF具有較高的安全性和有效性，425例接受TAF治療的患者中有94.0%的患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，提示該藥在治療慢性乙型肝炎方面效果較好。有研究指出，TAF能通過抑制HBV-DNA復(fù)制，終止HBV復(fù)制繁殖。同時該藥對哺乳動物的線粒體DNA僅有較小的抑制作用，因而副作用較小。該研究還指出，TAF對耐藥病毒也具有較強(qiáng)的抑制作用，通過分離耐藥株治療，TAF在治療第48周時，其HBV-DNA達(dá)最低水平，甚至有患者于治療第24周時就可以終止治療，提示TAF可明顯抑制HBV-DNA復(fù)制。Agarwal等[3]研究發(fā)現(xiàn)，TAF治療有效率高于TDF，達(dá)94.0%，TAF治療后，患者ALT轉(zhuǎn)陰率為83.1%，HBsAg消失率為0，提示TAF治療慢性乙型肝炎效果良好。

本研究結(jié)果顯示，治療第12、24周時觀察組ALT轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于對照組，表明TAF可抑制慢性乙型肝炎患者肝臟纖維化進(jìn)程，提高慢性乙型肝炎HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，改善預(yù)后。和治療前相比，兩組CRE、BUN、乳酸水平均降低，但治療后觀察組CRE、BUN、乳酸水平和對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩種藥物均可改善患者的腎功能，且安全性良好。

綜上所述，TAF治療慢性乙型肝炎效果確切，對患者腎功能影響較小，安全性良好，值得臨床推廣。