韓李周，鄭紅，靳雙周

(焦作市人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 焦作 454002)

嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)是抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相關(guān)性血管炎的一種，也稱為Churg-Strauss綜合征(ChurgStrauss syndrome，CSS)或變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(allergic granulomatosis and angiitis，AGA)。由于該病發(fā)病率很低，且常以喘息、咳嗽等哮喘樣癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，按支氣管哮喘正規(guī)診治，癥狀控制不良，易被誤診為重癥哮喘或“難治性哮喘”。近年來，隨著診斷意識(shí)的提高與檢驗(yàn)、病理技術(shù)的發(fā)展，EGPA逐漸被呼吸科醫(yī)生所熟悉。誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類檢測常用于慢性咳嗽的診治或支氣管哮喘的分型管理，臨床上若發(fā)現(xiàn)痰中嗜酸性粒細(xì)胞百分比異常升高，常能為診斷提供線索。本文結(jié)合誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類檢測，探討EGPA的臨床、影像和病理特點(diǎn)，以提高診治水平。

1 資料和方法

1.1 資料來源選取2015年10月至2020年9月焦作市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科確診的5例EGPA患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)EGPA診斷符合1990 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)分類標(biāo)準(zhǔn)[1]。即：(1)哮喘樣癥狀；(2)外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多>10%；(3)單發(fā)性或多發(fā)性單神經(jīng)病變或多神經(jīng)病變；(4)游走性或一過性肺浸潤影；(5)鼻竇炎；(6)病理提示血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。符合4條及4條以上可確診。僅有肺部和呼吸系統(tǒng)受累(包括耳鼻喉)者為局限型EGPA，有至少2個(gè)及以上器官受累者則為全身型EGPA[2]。

1.3 誘導(dǎo)痰留取、痰液處理及檢測方法

1.3.1痰液留取 參考《咳嗽的診斷與治療指南(2015)》[3]，超聲霧化吸入30～50 g·L-1高滲鹽水誘導(dǎo)患者咳痰。30～50 g·L-1高滲鹽水配制方法：取100 g·L-1氯化鈉(揚(yáng)州中寶藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32021123)3 mL，加滅菌注射用水(石家莊四藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153113)7 ml混合即得30 g·L-1高滲鹽水。40、50 g·L-1高滲鹽水配制方法以此類推。(1)誘導(dǎo)前10 min吸入沙丁胺醇(葛蘭素史克制藥蘇州有限公司，國藥準(zhǔn)字J20160074)400 μg。(2)清水漱口、擤鼻。(3)30 g·L-1高滲鹽水霧化吸入15 min，用力咳痰至培養(yǎng)皿。(4)若患者無痰或痰量不足換用40 g·L-1高滲鹽水繼續(xù)霧化8 min。(5)若患者仍無痰或痰量不足則換用50 g·L-1高滲鹽水繼續(xù)霧化7 min。(6)霧化期間若患者咳出足量合格痰標(biāo)本或霧化總時(shí)間達(dá)30 min時(shí)終止霧化。

1.3.2痰液處理及檢測 痰液咳出后需立即處理，4 ℃存放不超過3 h。取黏稠、密度大的痰栓或痰塊放入EP管中，加入4倍體積1 g·L-1二硫蘇糖醇(美國Sigma公司，貨號(hào)V900830-5G)充分混合，裂解10～15 min，37 ℃水浴和水平溫和震蕩可提高裂解效果，48 μm濾紙過濾掉黏液和碎片，常溫2 500 r·min-1離心10 min，棄上清液。沉渣經(jīng)細(xì)胞涂片瑞氏姬姆薩染色，計(jì)數(shù)分類400個(gè)炎癥細(xì)胞。

1.4 觀察指標(biāo)通過醫(yī)院病歷系統(tǒng)收集患者臨床癥狀及血常規(guī)、ANCA、血清總IgE、誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類、G試驗(yàn)、動(dòng)脈血?dú)夥治?、肺功能、胸部CT等結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 一般情況5例患者中男3例，女2例，年齡40～77歲，局限型2例，全身型3例。出現(xiàn)肺部癥狀至確診4個(gè)月～50 a，住院2～4次確診。初診為支氣管哮喘3例，先診斷為支氣管哮喘、后診斷為變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA )1例，肺炎1例。

2.2 臨床表現(xiàn)5例均有喘息、胸悶、咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，2例發(fā)熱。5例耳鼻喉及其他情況：多發(fā)性副鼻竇炎4例，左側(cè)上頜竇局灶性炎1例，變應(yīng)性鼻炎3例，左側(cè)真菌性上頜竇炎、上頜竇息肉、雙側(cè)分泌性中耳炎1例；1例消化系統(tǒng)受累表現(xiàn)為食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃食管反流??；1例冠心病、腹繭癥；肌電圖證實(shí)周圍神經(jīng)受累2例(表1中病例3、4)。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查見表1。

表1 5例EGPA患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.4 肺功能、心臟彩超及其他檢查病例1、2曾接受肺功能檢查，激發(fā)試驗(yàn)均陽性。3例心臟彩超提示左、右室舒張功能減低。5例尿常規(guī)均正常。4例紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)不同程度升高。

2.5 胸部及鼻竇CT胸部CT 1例表現(xiàn)為兩肺多發(fā)細(xì)支氣管炎及輕度支氣管擴(kuò)張；1例表現(xiàn)為兩肺多發(fā)斑片淡薄滲出影、磨玻璃影；1例表現(xiàn)為兩肺多發(fā)片狀實(shí)變滲出影、結(jié)節(jié)影、磨玻璃影；1例表現(xiàn)為游走性浸潤影、間質(zhì)性病變及條索影；1例表現(xiàn)為小片狀滲出影、支氣管周圍炎、支氣管壁增厚。鼻竇CT 4例表現(xiàn)為多發(fā)副竇炎，其中1例合并真菌性上頜竇炎；1例左側(cè)上頜竇局灶性炎。見圖1～5。

2.6 病理結(jié)果病例1、2氣管鏡肺活檢及黏膜活檢病理提示肺組織間質(zhì)小血管周圍淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，支氣管黏膜下小血管周圍亦可見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，未見嗜酸性壞死性肉芽腫。病例2亦接受胃鏡檢查。病例3氣管鏡刷片、灌洗液真菌1-3-β-D葡聚糖檢測(GM試驗(yàn))及真菌培養(yǎng)均排除真菌感染或過敏。病例4、5未取得病理證據(jù)。

注：A為輕度支氣管擴(kuò)張、細(xì)支氣管炎；B為手術(shù)證實(shí)左側(cè)真菌性上頜竇炎。圖1 病例1 CT圖

注：A、B為兩肺多發(fā)斑片淡薄滲出影、磨玻璃影。圖2 病例2 CT圖

注：A、B為雙肺多發(fā)片狀、結(jié)節(jié)狀滲出影。圖3 病例3 CT圖

注：對(duì)比外院CT，A、B、C右上肺團(tuán)塊狀實(shí)變影消失，雙肺可見磨玻璃影、滲出影、纖維條索影。圖4 病例4 CT圖

注：A、B為左上肺小片狀滲出影，雙下肺支氣管周圍炎癥、支氣管壁增厚。圖5 病例5 CT圖

2.7 治療與隨訪糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療3例，單純激素治療2例。出院后10～15 d門診隨訪1次，門診或電話隨訪50 d～2 a，胸部病變基本吸收。

3 討論

EGPA與顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangitis，MPA)、肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)同屬于ANCA相關(guān)性血管炎(ANCA associated vasculitis，AAV)。與MPA和GPA不同，EGPA常表現(xiàn)為哮喘、外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高且常伴變應(yīng)性鼻炎、慢性鼻竇炎，易誤診為重癥哮喘或“難治性哮喘”[4]。本研究患者均有“哮喘樣”癥狀，或伴發(fā)熱，初診均誤診。除呼吸系統(tǒng)受累，非對(duì)稱性以軸索損害為主的周圍神經(jīng)病變也是EGPA的常見表現(xiàn)[5]。本研究2例肌電圖證實(shí)周圍神經(jīng)受累，少數(shù)可出現(xiàn)腦梗死或缺血、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、頸髓受累等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)[6]。腎臟受累常表現(xiàn)為鏡下血尿和蛋白尿，少數(shù)出現(xiàn)急進(jìn)性腎小球腎炎[7]。本研究5例均未見尿常規(guī)異常。還可出現(xiàn)皮膚、消化系統(tǒng)、心臟等多系統(tǒng)損害。如肢體、顏面或軀干部出現(xiàn)丘疹、風(fēng)團(tuán)或紫癜，不能解釋的腹痛、腹瀉或大便隱血陽性，不能解釋的心包積液[8]，甚至出現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征樣表現(xiàn)[9]。有些患者可出現(xiàn)趾(指)端壞疽。

EGPA常為核周型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(perinuclear pattern anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，pANCA)陽性或抗髓過氧化物酶抗體(MPO-ANCA)陽性，但國內(nèi)幾家教學(xué)醫(yī)院較大樣本的研究顯示，EGPA中ANCA的陽性率只有10.0%～41.9%[10-14]。本研究5例患者中ANCA陽性3例，病例1、2 ANCA陰性，取得氣管鏡活檢病理支持。ANCA陽性者更易出現(xiàn)腎臟受累，ANCA陰性者更易出現(xiàn)心臟受累[13]。EGPA自然病程可分為前驅(qū)期、組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤期和血管炎期，ANCA陽性與陰性是否代表疾病的不同分期，或者代表不同的發(fā)病模式或疾病亞型，如陽性表示ANCA介導(dǎo)為主的器官損害，陰性表示嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)為主的器官損害，尚需進(jìn)一步研究。病例4出現(xiàn)不典型ANCA(atypical ANCA，aANCA)陽性，aANCA與炎癥性腸病、自身免疫性肝病有關(guān)[15]，EGPA中鮮有報(bào)道，需進(jìn)一步追蹤觀察。

誘導(dǎo)痰細(xì)胞及炎癥介質(zhì)檢測是近年興起的評(píng)價(jià)氣道炎癥的非侵襲性方法，可重復(fù)性強(qiáng)，安全性高，操作簡便[16]。哮喘患者誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞百分比>3%，被稱為嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘[17]。文獻(xiàn)報(bào)道重癥哮喘患者誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比中位值為21.7%[18]。慢性咳嗽患者誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比≥2.5%是診斷嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎(eosinophilic bronchitis，EB)的要點(diǎn)之一[3]。目前尚無公認(rèn)的EGPA誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比界值。通過有限的病例觀察，本研究發(fā)現(xiàn)EGPA患者誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比常升高，但范圍波動(dòng)較大，當(dāng)百分比>30%要謹(jǐn)慎診斷嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘、EB，需鑒別EGPA、ABPA、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎等疾病。總之，誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞升高是診斷EGPA的重要線索之一。

胸部影像異常是與哮喘鑒別的另一要點(diǎn)。無合并癥的哮喘除部分可見輕度支氣管壁增厚、局灶性或彌漫性透過度增加外，胸部影像常相對(duì)正常。EGPA胸部CT表現(xiàn)多樣，可發(fā)現(xiàn)磨玻璃樣陰影至氣腔實(shí)變影，雙肺外周為主的多發(fā)斑片狀非節(jié)段性實(shí)變陰影、結(jié)節(jié)樣陰影、網(wǎng)狀陰影、細(xì)支氣管炎等，不同特征的影像病變常多發(fā)并存[8,19]。胸部影像的另一特點(diǎn)是浸潤影呈游走性，需與ABPA鑒別，ABPA易出現(xiàn)中心型支氣管擴(kuò)張，而EGPA少見。本研究胸部CT表現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道相似，但這些影像特點(diǎn)并不具有特異性，可疑病例仍需結(jié)合其他臨床特征細(xì)心甄別。

EGPA肺臟病理可見血管周的過敏性肉芽腫、血管炎、嗜酸性粒細(xì)胞肺炎和不同程度的哮喘性支氣管炎[20]。對(duì)于肺部病理無嗜酸性壞死性肉芽腫表現(xiàn)，而有肺泡腔、間質(zhì)及血管腔大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤者，不能排除診斷[4]，需進(jìn)一步鑒別其他嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)肺病，也可依據(jù)臨床情況選擇肺外活檢，如鼻黏膜活檢、皮膚活檢等。

EGPA治療主要根據(jù)存在影響預(yù)后因素的多少而決定。目前評(píng)估預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)主要參考5因子評(píng)分評(píng)價(jià)體系：(1)胃腸道受累；(2)心臟受累；(3)腎功能不全(血肌酐>150 μmol·L-1)；(4)年齡>65歲；(5)缺乏耳鼻喉部位受累的證據(jù)。每項(xiàng)計(jì)1分，總分5分，分?jǐn)?shù)越高，預(yù)后越差。0分：可使用糖皮質(zhì)激素控制癥狀；≥1分：建議激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療。治療分誘導(dǎo)緩解和維持治療2個(gè)階段。誘導(dǎo)緩解治療用藥主要包括激素和(或)環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑，維持治療推薦使用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤。兩階段療程尚未統(tǒng)一，需根據(jù)臨床情況決定，維持治療推薦時(shí)間為疾病達(dá)到緩解后至少24個(gè)月[2,21]。另外，生物靶向藥物如抗IL-5單克隆抗體、抗IgE人源化單克隆抗體、抗CD-20單克隆抗體、TNF-α拮抗劑等也可根據(jù)不同的臨床情況選用[22]。

總之，應(yīng)重視“難治性哮喘”患者血常規(guī)及誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞異常升高、胸部CT浸潤影等常規(guī)檢驗(yàn)檢查提示的信息，結(jié)合ANCA、肌電圖、組織病理等有助于提高EGPA的診斷率。