范慧潔，楊雪，王玉榮

(鄭州人民醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科，河南 鄭州 450003)

橋本甲狀腺炎(Hashimotos thyroiditis，HT)是臨床上最常見的一種內(nèi)分泌自身免疫性甲狀腺炎。HT起病較為隱匿且進展比較緩慢，大多數(shù)患者最后會發(fā)展為甲狀腺功能減退癥[1]。目前的醫(yī)學進展暫無法對HT進行病因治療，對于自身免疫性反應(yīng)也無法進行免疫調(diào)節(jié)，僅僅能在甲狀腺功能減退期通過左甲狀腺素補充或者替代治療，糾正甲狀腺功能的異常。因此，臨床可以見到大部分患者甲狀腺功能正常后，抗體滴度還是長時間不能恢復到正?；蚪咏５乃?，從而出現(xiàn)甲狀腺功能減退的程度逐年加重[2]。目前有部分研究者嘗試聯(lián)合使用硒制劑或百令膠囊等藥物進行免疫調(diào)節(jié)治療，可在臨床上并未得到推廣及普及應(yīng)用，關(guān)于硒酵母片聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療HT并甲狀腺功能減退的相關(guān)文獻報道也比較少[3]。本研究目的在于觀察硒酵母片聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療HT合并甲狀腺功能減退患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取鄭州人民醫(yī)院2019年9月至2020年4月收治的80例HT并甲狀腺功能減退患者，以抽簽法隨機分成研究組和對照組，各40例。研究組男16例，女24例；年齡33～70歲，平均(49.35±5.42)歲；病程1～8 a，平均(3.45±1.35)a。對照組男15例，女25例；年齡32～70歲，平均(49.30±5.43)歲；病程1～8 a，平均(3.45±1.35)a。兩組研究對象一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)鄭州人民醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準納入標準：(1)年齡18～70周歲；(2)符合中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會2008年《中國甲狀腺疾病診治指南》[4]中HT的診斷標準；(3)明確診斷為HT合并甲狀腺功能減退，未接受任何治療和3個月內(nèi)未服用免疫抑制劑；(4)自愿參與本次研究。排除標準：(1)HT合并甲亢、甲亢碘131治療后、甲狀腺腫瘤或術(shù)后、甲亢危象、甲亢復發(fā)；(2)急、慢性感染和惡性腫瘤病史；(3)合并其他自身免疫性疾病，比如銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力等；(4)處于哺乳期或妊娠期，或長期服用避孕藥。

1.3 治療方法對照組患者接受左甲狀腺素鈉片(德國默克制藥有限公司，國藥準字J20160065)口服治療，用藥方式強調(diào)空腹，初始劑量為25～50 μg，每日1次，每4～8周根據(jù)甲狀腺功能結(jié)果增加劑量每日25～50 μg，維持劑量每日75～125 μg。研究組患者接受左甲狀腺素鈉片聯(lián)合硒酵母片(長春銀諾克藥業(yè)有限公司，國藥準字 H20084125)口服治療，左甲狀腺素鈉片服用方式同對照組，口服硒酵母片，每次100 μg，每日2次。兩組患者均不間斷治療6個月。

1.4 觀察指標(1)臨床療效。參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]療效的判定標準。治療后臨床癥狀以及體征較治療前明顯改善，且證候積分下降程度>70%為顯效；治療后臨床癥狀有所改善，較治療前證候積分下降30%～70%為有效；治療后病情并無任何改善或加重為無效。(2)游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TGAb)及甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)。(3)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對照組治療總有效率為82.5%，研究組治療總有效率為85.00%，兩組治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(n，%)

2.2 FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb指標治療前兩組FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者FT3、FT4較治療前均上升，TSH較治療前下降(P<0.05)，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組TPOAb、TGAb治療前及治療后未見明顯變化，研究組患者TPOAb、TGAb治療后較治療前降低(P<0.05)。見表2、3。

表2 兩組患者FT3、FT4、TSH水平比較

2.3 不良反應(yīng)對照組不良反應(yīng)的發(fā)生率為7.50%，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表3 兩組患者TPOAb、TGAb指標比較

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n，%)

3 討論

隨著體檢甲狀腺彩超的普及和大眾對甲狀腺疾病認知率的提高，HT發(fā)病率也明顯上升，尤其在女性患者中多見，更以中青年人發(fā)病居多。目前認為該病的發(fā)病原因主要以遺傳因素及環(huán)境因素為主，最終多數(shù)患者會發(fā)展為甲狀腺功能減退。HT的發(fā)病是以不同細胞和抗體為媒介的甲狀腺細胞破壞的免疫過程，多數(shù)患者的血清中含有抗甲狀腺抗體，即TPOAb和TGAb[6]。甲狀腺自身抗體的滴度越高，提示自身免疫性反應(yīng)越嚴重，也就越容易發(fā)生甲狀腺功能減退[7]。對合并甲狀腺功能減退的患者應(yīng)用優(yōu)甲樂補充或者替代治療可以快速糾正甲狀腺功能的異常，但對于其自身免疫紊亂則不具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用，這是長期困擾內(nèi)分泌界學者的一個問題。自身免疫的紊亂可導致患者抗體滴度長時間不能恢復正常，進而自身免疫反應(yīng)不能得到有效的控制，甲狀腺功能減退程度可能逐年加重。因此，如果能夠有效降低甲狀腺自身抗體的滴度，對于患者的自身免疫反應(yīng)就可以起到調(diào)節(jié)作用，延緩或抑制甲狀腺功能減退的進程。近幾年的一些研究顯示了硒制劑聯(lián)合左甲狀腺素治療自身免疫性甲狀腺炎可能有效[3]。

本研究結(jié)果顯示，單用左甲狀腺素鈉的對照組和優(yōu)甲樂聯(lián)合硒維爾的研究組治療總有效率均達到了80%以上，兩組未見明顯差異，治療6個月后兩組患者的TSH均較治療前下降。但研究組患者治療后TPOAb、TGAb水平較治療前明顯降低，對照組TPOAb、TGAb水平治療前后無顯著變化，提示硒維爾可能有降低甲狀腺自身免疫性抗體滴度的作用。此外，研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相比無顯著差異。

硒是人體必需的微量元素之一，對于免疫系統(tǒng)的正常運行必不可少[8]，硒蛋白具有抗氧化、抗炎以及免疫調(diào)節(jié)的作用[9]。甲狀腺是人體各器官中硒含量最高的器官，甲狀腺素的合成中硒具有重要的作用。近幾年有關(guān)研究顯示，硒能夠有效提高人體的細胞免疫及體液免疫功能。硒蛋白可以增加過氧化物酶的活性，減少自由基對甲狀腺體的破壞[10]，提示硒制劑可作為治療自身免疫性甲狀腺炎的一個有效措施。本研究中補硒(硒維爾)的劑量為每次100 μg，每日2次，這是目前大多數(shù)臨床試驗中使用的劑量。該劑量耐受性較好，效果也較好。本研究亦發(fā)現(xiàn)硒酵母治療對降低甲狀腺自身免疫性抗體滴度有明顯作用，且安全性較高，未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上，優(yōu)甲樂聯(lián)合硒維爾治療HT合并甲狀腺功能減退癥，降低了患者甲狀腺球蛋白及甲狀腺過氧化物酶滴度，提示硒制劑具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，但其具體的機制需要進一步深入研究。