王銀萍，劉恒方，張敏，崔明

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)三科，河南 鄭州 450000)

亨廷頓病(Huntington’s disease，HD)又稱(chēng)為亨廷頓舞蹈病，是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，在亞洲人群中發(fā)病率較低[1]。該病以常染色體顯性遺傳方式遺傳，是由于4p16.3區(qū)域的HTT基因(IT15)中的CAG重復(fù)序列異常擴(kuò)增[2]，引起亨廷頓蛋白功能異常，從而導(dǎo)致特定神經(jīng)元細(xì)胞死亡的一種疾病，主要發(fā)生在大腦紋狀體和皮質(zhì)區(qū)域[3]。HD典型表現(xiàn)為舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)、精神行為和認(rèn)知功能改變，平均發(fā)病年齡30～50歲，平均病程17～20 a。另外，約5%的病例在兒童或青少年時(shí)期發(fā)病，稱(chēng)為青少年HD，主要癥狀為認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、肌張力以及精神行為改變[4]。本研究中收集了一個(gè)HD家系完整的臨床資料，包括家庭環(huán)境、臨床癥狀、影像檢查、腦電圖、基因檢測(cè)、治療方法及療效等，記錄患者病情進(jìn)展以及繪制完整的遺傳家系圖，總結(jié)HD臨床特點(diǎn)及遺傳規(guī)律以提升對(duì)疾病的整體認(rèn)知，識(shí)別癥狀前患者，早診斷早治療，提高生活質(zhì)量，并提供生育指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料先證者為鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科于2017年8月收治的1例初步診斷為HD的30歲漢族女性。據(jù)先證者描述，該家系四代6例已發(fā)病患者長(zhǎng)期生活于同一個(gè)小區(qū)，在知情、自愿的原則下，本研究抽取了先證者及其2個(gè)兒子的外周血進(jìn)行HD基因測(cè)試。

1.2 研究方法對(duì)此HD家系進(jìn)行完整的病史采集，包括詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，評(píng)估認(rèn)知功能及精神狀態(tài)，并繪制家系圖。完善相關(guān)輔助檢查：(1)頭顱核磁檢查；(2)腦電圖檢查；(3)從受檢者外周血中提取DNA，采取熒光標(biāo)記引物擴(kuò)增HTT基因，進(jìn)行片段分析。采用亨廷頓舞蹈病統(tǒng)一評(píng)定量表(Unified Huntington’s Disease Rating Scale，UHDRS)評(píng)定HD患者在運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、精神行為、日常生活能力等方面的表現(xiàn)，從而衡量HD患者病情進(jìn)展情況[5]。結(jié)合該家系臨床特點(diǎn)及遺傳規(guī)律，對(duì)該家系進(jìn)行遺傳學(xué)指導(dǎo)。

2 結(jié)果

2.1 家系分析該家系4代33人截至目前共出現(xiàn)6例患者，男3例，女3例，發(fā)病年齡8～58歲，病程5～24 a，其中5例患者已死亡(圖1)。第一代發(fā)病年齡58歲，病程17 a；第二代患者發(fā)病年齡30、45歲，中位數(shù)為37.5歲，病程7、24 a，中位數(shù)為15.5 a；第三代患者發(fā)病年齡8～28歲，中位數(shù)為26歲，病程5～23 a，中位數(shù)為7 a。該家系遺傳病符合常染色體顯性遺傳規(guī)律，同時(shí)存在遺傳早現(xiàn)情況，且下一代生存時(shí)間更短。

圖1 遺傳家系圖

2.2 臨床資料6例患者均表現(xiàn)為四肢及軀干不自主舞動(dòng)，行走不穩(wěn)，運(yùn)動(dòng)遲緩。先證者(Ⅲ9)33歲，28歲發(fā)病，表現(xiàn)為四肢間斷不自主舞動(dòng)，動(dòng)作遲緩，癥狀逐漸加重，30歲入院時(shí)表現(xiàn)為全身不自主舞動(dòng)，面部表情怪異，舞蹈樣步態(tài)，運(yùn)動(dòng)遲緩，反應(yīng)遲鈍，注意力減退，記憶力下降。神經(jīng)查體：言語(yǔ)清，眼球活動(dòng)正常，伸舌可，肌力正常，肌張力低，四肢腱反射活躍，雙側(cè)巴氏征可疑陽(yáng)性，共濟(jì)尚可，感覺(jué)及自主神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯異常。先證者祖父(Ⅰ1)，58歲發(fā)病，運(yùn)動(dòng)障礙癥狀較輕，易躁，認(rèn)知功能改變不明顯，75歲去世，病程17 a；先證者父親(Ⅱ5)，30歲發(fā)病，抑郁，37歲因自戕去世，病程7 a；先證者姑姑(Ⅱ9)，45歲發(fā)病，69歲去世，病程24 a；先證者哥哥(Ⅲ6)，8歲出現(xiàn)癇性發(fā)作，智力低下，23歲出現(xiàn)四肢舞蹈樣抖動(dòng)，食欲旺盛，體質(zhì)量下降，31歲去世，病程23 a；先證者姐姐(Ⅲ7)，26歲發(fā)病，易躁易怒，入睡困難，食欲增加，后期極度消瘦，33歲去世，病程7 a。

該家系中5例患者(Ⅰ1，Ⅱ5，Ⅱ9，Ⅲ7，Ⅲ9)早期均出現(xiàn)典型的舞蹈樣動(dòng)作、行走不穩(wěn)，1例患者(Ⅲ6)兒童時(shí)期出現(xiàn)癲癇發(fā)作，智力低下，行走不穩(wěn)，15 a后出現(xiàn)舞蹈樣抖動(dòng)。5例患者(Ⅰ1，Ⅱ5，Ⅱ9，Ⅲ7，Ⅲ9)運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前已有精神行為學(xué)改變，3例患者(Ⅰ1，Ⅱ9，Ⅲ7)表現(xiàn)為易躁易怒，1例患者(Ⅱ5)出現(xiàn)明顯抑郁，1例患者(Ⅲ9)表現(xiàn)為情感淡漠及缺少主動(dòng)性，且疾病晚期均表現(xiàn)為抑郁傾向、刻板。6例患者均出現(xiàn)入睡困難、睡眠中多動(dòng)等癥狀，4例患者(Ⅱ9，Ⅲ6，Ⅲ7，Ⅲ9)食欲異常增加，4例患者(Ⅰ1，Ⅱ9，Ⅲ6，Ⅲ7)出現(xiàn)體質(zhì)量明顯下降。見(jiàn)表1。

表1 該家系患者的臨床資料

2.3 輔助檢查結(jié)果

2.3.1頭顱核磁結(jié)果 先證者Ⅲ9尾狀核稍萎縮，腦室系統(tǒng)稍擴(kuò)大，大腦皮質(zhì)輕度萎縮，腦溝、腦裂稍增寬、加深(圖2)；患者Ⅲ7發(fā)病時(shí)查頭顱核磁未見(jiàn)明顯異常。前驅(qū)期患者Ⅳ3、Ⅳ4頭顱核磁無(wú)異常。

注：A、B提示側(cè)腦室稍擴(kuò)大，大腦皮質(zhì)輕度萎縮，腦溝、腦裂稍增寬；C、D可見(jiàn)狀核頭稍萎縮。圖2 先證者Ⅲ9頭顱核磁結(jié)果

2.3.2腦電圖檢查結(jié)果 先證者腦電圖檢查結(jié)果提示其安靜閉目時(shí)未見(jiàn)明顯雙側(cè)后頭部α波；全導(dǎo)波幅較低，前額部可見(jiàn)少量5～7 Hz的θ波。見(jiàn)圖3。

圖3 先證者腦電圖結(jié)果

2.3.3HD基因測(cè)試 由于家庭原因，該家系目前僅先證者及其兩個(gè)兒子進(jìn)行了HD基因測(cè)試，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)先證者HTT基因(CAG)拷貝數(shù)分別為18和53；大兒子(Ⅳ3，12歲)HTT基因(CAG)拷貝數(shù)為19和53次，小兒子(Ⅳ4，6歲)HTT基因(CAG)拷貝數(shù)為19和58次。3人均符合HD分子遺傳診斷特征。見(jiàn)圖4～6。

圖4 先證者(Ⅲ9)的HTT基因檢測(cè)結(jié)果

圖5 大兒子(Ⅳ3)的HTT基因檢測(cè)結(jié)果

圖6 小兒子(Ⅳ4)的HTT基因檢測(cè)結(jié)果

2.4 治療與疾病進(jìn)展患者出院后規(guī)律口服氟哌啶醇，癥狀仍逐漸加重，目前先證者主要出現(xiàn)全身不自主舞動(dòng)、行動(dòng)遲緩、走路不穩(wěn)、癡呆、少動(dòng)、冷漠、言語(yǔ)不清、食欲增加、入睡困難及睡眠中多動(dòng)等現(xiàn)象。UHDRS量表評(píng)分顯示，目前，患者運(yùn)動(dòng)總分、行為評(píng)分得分增加，總功能評(píng)分、獨(dú)立量表評(píng)分、日常任務(wù)清單評(píng)分、Stroops試驗(yàn)得分下降。見(jiàn)表2。

表2 先證者3 a的UHDRS評(píng)分對(duì)照表(分)

3 討論

HD患者多隱匿起病，起病癥狀多樣，該家系1例青少年HD患者早期以癲癇發(fā)作起病，其余5名患者早期出現(xiàn)不自主的舞蹈樣動(dòng)作，并且不自主抖動(dòng)從肢體遠(yuǎn)側(cè)開(kāi)始，程度較小，隨著病程進(jìn)展累及近端肢體、全身包括面部，幅度更大，且易跌倒，在疾病的晚期，運(yùn)動(dòng)癥狀傾向于運(yùn)動(dòng)遲緩甚至肌肉強(qiáng)直。既往國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)50%以上患者在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前已有行為學(xué)改變[6]，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)HD中，抑郁情緒的發(fā)病率為33%～69%[7]，可能與焦慮、易怒和冷漠的發(fā)病率相當(dāng)。該家系5/6例患者運(yùn)動(dòng)癥狀前已出現(xiàn)精神行為異常，并且早期以易躁、沖動(dòng)和情緒調(diào)節(jié)不良為主，后期均有不同程度的冷漠、喪失主動(dòng)性、創(chuàng)造力和好奇心。國(guó)外研究報(bào)道HD認(rèn)知功能改變首先是記憶功能受損[8]，該家系患者早期出現(xiàn)的認(rèn)知功能改變首先表現(xiàn)在注意力、執(zhí)行能力下降，隨著疾病進(jìn)展出現(xiàn)記憶檢索障礙，部分患者最終演變?yōu)槠べ|(zhì)下癡呆。6例患者均出現(xiàn)睡眠紊亂，大多表現(xiàn)為入眠困難，睡眠中多動(dòng)，可能與下丘腦病變有關(guān)[9-10]。體質(zhì)量已被證明是臨床HD進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子之一[11]。國(guó)外報(bào)道體質(zhì)量下降可能與吞咽障礙、胃腸道功能減退、伴食欲減退的抑郁癥、不自主運(yùn)動(dòng)有關(guān)[12]，該家系部分患者出現(xiàn)食欲異常增加，但早期體質(zhì)量下降的現(xiàn)象，考慮與異常亨廷頓蛋白造成全身高代謝狀態(tài)[13]更為相關(guān)。

據(jù)報(bào)道HD患者發(fā)病年齡與CAG重復(fù)次數(shù)、環(huán)境和遺傳因素有關(guān)[14]。該家系發(fā)病年齡在連續(xù)的世代中降低，存在遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，與既往報(bào)道相符。遺傳早現(xiàn)大多是由于父系遺傳過(guò)程中CAG重復(fù)序列擴(kuò)增導(dǎo)致[15]，但該家系母系遺傳時(shí)(Ⅲ9與Ⅳ4)也出現(xiàn)了CAG重復(fù)序列擴(kuò)增的現(xiàn)象。

先證者存在典型的舞蹈樣癥狀，頭顱核磁提示輕度腦萎縮，基因檢測(cè)提示HTT基因CAG異常重復(fù)次數(shù)為53次，依據(jù)HD的診斷與治療指南(2011)[16]，可確診為HD患者。Ⅲ6患者早期表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，智力低下，數(shù)年后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀，依據(jù)臨床癥狀及陽(yáng)性家族史可診斷為HD患者。先證者2個(gè)兒子為癥狀前患者，經(jīng)基因檢測(cè)確診，但尚未發(fā)現(xiàn)異常癥狀，需繼續(xù)隨訪，盡早干預(yù)以減緩臨床進(jìn)展，并可在生育期對(duì)患者提供產(chǎn)前診斷[17]，以降低子代發(fā)病率。盡管HD早期癥狀多樣，目前舞蹈樣動(dòng)作仍是HD診斷的關(guān)鍵，陽(yáng)性家族史的患者依據(jù)典型臨床癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)查體即可臨床確診，陰性家族史的患者主要依靠基因檢查確診診斷，正常人HTT基因CAG重復(fù)次數(shù)不超過(guò)26，CAG重復(fù)次數(shù)大于40對(duì)此病具有診斷意義[18]，頭顱影像學(xué)尤其腦功能成像檢查結(jié)果可協(xié)助診斷。另外，臨床確診HD還需注意與小舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等疾病[19]相鑒別。

雖然我國(guó)對(duì)HD的了解逐漸增加，但尚未找到有效緩解疾病進(jìn)展的方法，臨床治療多為對(duì)癥治療，川芎嗪是唯一有證據(jù)表明可以治療HD的藥物，特別是減輕舞蹈樣癥狀，提高患者生活質(zhì)量[20]?，F(xiàn)階段許多新型治療方案也在開(kāi)發(fā)研究中，旨在減緩疾病進(jìn)展。這些方法中，基于DNA和RNA靶向治療從而降低異常亨廷頓蛋白水平及生物功能的療法具有很大的治療前景，包括常見(jiàn)的反義寡核苷酸、RNA干擾、小分子剪接調(diào)節(jié)劑和鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子應(yīng)用[21-23]，為HD患者的治療帶來(lái)了希望。

將來(lái)HD的治療可能會(huì)給HD患者及其家屬的生活帶來(lái)前所未有的改善，但對(duì)這些療法的評(píng)估需要新的工具，以實(shí)現(xiàn)更快、更有效的評(píng)估。先證者UHDRS評(píng)分提示運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能、日常生活能力明顯下降，可以直觀地顯示出疾病的縱向進(jìn)展，可以用來(lái)評(píng)價(jià)疾病的治療效果，同時(shí)可以用于比較不同患者的臨床癥狀。相關(guān)研究表明腦脊液異常亨廷頓蛋白、血漿神經(jīng)纖維絲輕鏈含量也可能成為疾病進(jìn)展情況的標(biāo)志物[24]。另外MRI的尾狀核、白質(zhì)、全腦體積，核磁彌散張量成像測(cè)量的腦白質(zhì)完整性，PET呈現(xiàn)的腦代謝情況等影像學(xué)手段也與疾病進(jìn)展相關(guān)[25-26]。這些生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)將使更早識(shí)別HD患者、更有效地評(píng)估疾病進(jìn)展成為可能。

隨著對(duì)HD發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，降低致病性亨廷頓蛋白水平及其生物學(xué)效應(yīng)的治療策略也不斷進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，HD患者及家人應(yīng)以積極、樂(lè)觀的心態(tài)面對(duì)疾病，關(guān)注最新研究進(jìn)展，科學(xué)生育，提高生存質(zhì)量。