馬琳娜，余婷，翟軍

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心，河南 鄭州 450052)

子宮腺肌病是指子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入子宮肌層，通常表現(xiàn)為經(jīng)量過多、經(jīng)期延長、進(jìn)行性痛經(jīng)、不孕等[1]。隨著陰道超聲和磁共振等成像技術(shù)的發(fā)展，子宮腺肌病檢出率得到提高[2]。目前體外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryo transfer，IVF-ET)是子宮腺肌病合并不孕患者最常見的治療手段，但患者子宮容受性降低導(dǎo)致IVF助孕過程中妊娠率低，流產(chǎn)率高，對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良的影響[3-4]。有研究比較在IVF前使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-relesasing hormone agonist，GnRH-a)預(yù)處理的子宮腺肌病患者及未使用GnRH-a預(yù)處理患者的妊娠結(jié)局，結(jié)果顯示與接受GnRH-a預(yù)處理的子宮腺肌病患者相比，未接受GnRH-a預(yù)處理的患者流產(chǎn)率顯著升高[5-6]。目前關(guān)于子宮腺肌病合并不孕患者最優(yōu)的IVF/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)降調(diào)節(jié)方案尚無統(tǒng)一的共識(shí)，對(duì)于子宮過大(≥12孕周)患者多采用3～6個(gè)周期的GnRH-a預(yù)處理以縮小子宮體積達(dá)到提高妊娠率的目的，但對(duì)于子宮體積<12孕周的不孕患者IVF助孕前GnRH-a降調(diào)節(jié)周期的選擇及與妊娠結(jié)局的關(guān)系尚不清楚。本文通過回顧性病例對(duì)照研究，分析應(yīng)用1個(gè)周期GnRH-a降調(diào)節(jié)的卵泡期長效長方案和2個(gè)周期GnRH-a降調(diào)節(jié)的超長方案對(duì)子宮腺肌病不孕患者 IVF/ICSI-ET結(jié)局的影響，以期尋求合適的促排卵方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析于2014年1月至2019年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行第一周期IVF/ICSI-ET助孕治療的201例子宮腺肌病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)陰道超聲檢查診斷為子宮腺肌病患者，超聲下特征性表現(xiàn)為子宮增大，前壁或后壁不對(duì)稱性增厚，子宮肌層混合低回聲伴或不伴無回聲囊腔，肌層成柵欄狀改變，子宮結(jié)合帶邊緣模糊，子宮肌層血流信號(hào)增強(qiáng)；(2)第1周期行IVF/ICSI助孕治療并采用卵泡期長效長方案或超長方案[7]；(3)子宮體積<12孕周，年齡<40歲，基礎(chǔ)卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)<12 IU·L-1，BMI≤28 kg·m-2。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)多囊卵巢綜合征；(2)子宮發(fā)育畸形；(3)重度宮腔粘連；(4)輸卵管積水；(5)卵巢發(fā)育不良或者異常；(6)染色體異常及可能對(duì)妊娠產(chǎn)生影響的疾病，如糖尿病、高血壓、甲狀腺功能紊亂等。根據(jù)應(yīng)用的促排卵方案將患者分為卵泡期長效長方案組(A組，應(yīng)用1個(gè)周期GnRH-a，119例)、超長方案組(B組，應(yīng)用2個(gè)周期GnRH-a，82例)。

1.2 標(biāo)本采集及實(shí)驗(yàn)室檢查方法在患者自然狀態(tài)下月經(jīng)來潮2～4 d(或者停經(jīng)50 d以上)空腹抽血，采用電化學(xué)發(fā)光免疫試劑盒(羅氏，德國)檢測FSH、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、睪酮(testosterone，T)、雌激素(estrogen，E2)、孕激素(progesterone，P)、泌乳素(prolactin，PRL)及抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH)水平。

1.3 促排卵方案

1.3.1A組 月經(jīng)第2天或第3天通過肌內(nèi)注射長效GnRH-a(法國益普生公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20110094)3.75 mg進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，28～30 d后開始促排卵。

1.3.2B組 月經(jīng)第2天或第3天肌內(nèi)注射長效GnRH-a(法國益普生公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20110094)3.75 mg進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)；注射后28 d返院注射長效GnRH-a 3.75 mg，注射后28～30 d開始促排卵。

兩組患者1支或2支GnRH-a垂體降調(diào)節(jié)后28～30 d返院進(jìn)行陰道B超及FSH、LH、E2、P檢測，以查看是否已達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)(卵泡直徑<5 mm，F(xiàn)SH<5 IU·L-1，E2<50 ng·L-1，LH<5 IU·L-1)。臨床醫(yī)生根據(jù)卵泡數(shù)目和激素狀況確定Gn起始劑量，據(jù)患者卵巢反應(yīng)及卵泡生長情況及時(shí)調(diào)整促性腺激素(gonadotropin，Gn)用量，必要時(shí)加用人絕經(jīng)期促性腺激素(珠海麗珠制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)H10940097)。當(dāng)2個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm或2/3卵泡直徑≥16 mm時(shí)給予單次肌內(nèi)注射重組人絨促性素注射液250 μg(意大利默克雪蘭諾公司，批準(zhǔn)文號(hào)S20130091)或注射用絨促性素(珠海麗珠制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)H44020674)2 000 IU，注射后36～37 h經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下穿刺采卵。取卵當(dāng)日進(jìn)行黃體支持。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1一般資料 年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、不孕類型、不孕年限、基礎(chǔ)FSH、降調(diào)前子宮長徑、降調(diào)前子宮前后經(jīng)、竇卵泡數(shù)。

1.4.2IVF/ICSI治療數(shù)據(jù) 降調(diào)節(jié)周期(注射1次GnRH-a 3.75 mg為1周期)、Gn天數(shù)、Gn用量、注射人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)日內(nèi)膜厚度、HCG日E2水平、獲卵數(shù)、平均移植胚胎數(shù)。

1.4.3胚胎種植后的妊娠結(jié)局 受精率(受精卵總數(shù)與總獲卵數(shù)之比)、優(yōu)胚率(優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)與正常受精卵裂胚胎數(shù)之比)、種植率(孕囊數(shù)與總移植胚胎數(shù)之比)、妊娠率(臨床妊娠周期數(shù)與移植周期數(shù)之比)、活產(chǎn)率(活產(chǎn)周期數(shù)與移植周期數(shù)之比)、早產(chǎn)率(早產(chǎn)周期數(shù)與臨床妊娠周期數(shù)之比)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料兩組患者的年齡、不孕年限、BMI、不孕類型、基礎(chǔ)FSH、竇卵泡數(shù)、降調(diào)節(jié)前子宮體長徑、前后徑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基礎(chǔ)特征

2.2 促排卵方案IVF/ICSI-ET結(jié)局兩組患者Gn天數(shù)、Gn用量、HCG日內(nèi)膜厚度、HCG日E2水平、獲卵數(shù)、移植胚胎數(shù)、2PN受精率、優(yōu)胚率、種植率、妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率、早產(chǎn)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2、3。

表2 兩組患者IVF/ICSI治療數(shù)據(jù)比較

表3 兩組患者IVF/ICSI治療數(shù)據(jù)比較

2.3 與臨床妊娠相關(guān)因素的二元logistic回歸分析將年齡、BMI、基礎(chǔ)FSH、竇卵泡數(shù)、促排卵方案等進(jìn)行二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示，患者年齡與臨床妊娠呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，竇卵泡數(shù)與臨床妊娠呈正相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 與臨床妊娠相關(guān)因素的logistic回歸分析

3 討論

臨床研究發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病合并不孕患者在IVF/ICSI助孕過程中臨床妊娠率低，流產(chǎn)率高，活產(chǎn)率下降。然而，子宮腺肌病影響妊娠結(jié)局的機(jī)制尚不清楚，可能是子宮內(nèi)膜及肌層血供異常，子宮內(nèi)膜容受性下降及局部免疫功能異常等[8-10]。研究顯示，子宮腺肌病患者行IVF助孕前應(yīng)用GnRH-a預(yù)處理以改善妊娠結(jié)局。Hou等[11]比較了子宮腺肌癥患者分別接受超長方案(至少應(yīng)用3個(gè)周期GnRH-a)、長方案促排卵的妊娠結(jié)局，結(jié)果顯示，與長方案相比，超長方案組患者臨床妊娠率、種植率、活產(chǎn)率明顯升高。GnRH-a具有持續(xù)降調(diào)節(jié)降低雌激素水平、調(diào)節(jié)免疫活性、縮小病灶恢復(fù)子宮形態(tài)等功能[12]。在進(jìn)行IVF治療前，使用GnRH-a對(duì)子宮腺肌病進(jìn)行預(yù)處理，可有效作用于病灶部位誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減少炎癥反應(yīng)和血管生成，緩解疼痛，縮小子宮體積，改善內(nèi)膜容受性，從而改善妊娠結(jié)局[13-15]。但長期應(yīng)用GnRH-a可能使垂體抑制過深而影響卵巢的反應(yīng)性，同時(shí)可使患者出現(xiàn)潮熱、出汗、睡眠障礙等圍絕經(jīng)期癥狀，甚至骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。

目前對(duì)子宮腺肌病患者行IVF助孕前GnRH-a預(yù)處理周期數(shù)并沒有統(tǒng)一的共識(shí)。本研究顯示應(yīng)用1個(gè)周期及2個(gè)周期GnRH-a預(yù)處理，兩組患者Gn天數(shù)、Gn用量、HCG日內(nèi)膜厚度、HCG日E2水平、獲卵數(shù)、優(yōu)胚率等均未見明顯差異。兩組患者優(yōu)胚率、種植率、妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率、早產(chǎn)率等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。logistic回歸分析顯示年齡、竇卵泡數(shù)是子宮腺肌病患者臨床妊娠的影響因素，而GnRH-a預(yù)處理周期數(shù)與妊娠結(jié)局無明顯相關(guān)性，表明對(duì)于子宮體積<12孕周的子宮腺肌病患者，應(yīng)用1個(gè)周期GnRH-a預(yù)處理的卵泡期長效方案可以達(dá)到與應(yīng)用2個(gè)周期GnRH-a預(yù)處理超長方案相同的臨床結(jié)局。年齡、竇卵泡數(shù)是評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的重要指標(biāo)，研究顯示年齡及竇卵泡數(shù)能一定程度反映卵巢反應(yīng)性[16]，隨著年齡的增長，竇卵泡數(shù)逐漸減少，臨床妊娠率降低，流產(chǎn)率增加[17]。劉慧等[18]也對(duì)比了子宮腺肌病患者接受卵泡期長效長方案、改良長方案、超長方案3種不同促排卵方案的臨床妊娠結(jié)局，結(jié)果顯示，3組臨床妊娠率、活產(chǎn)率等未見明顯差異，但與卵泡期長效長方案相比，改良長方案和超長方案獲卵數(shù)及可利用胚胎數(shù)增多，綜合患者獲益風(fēng)險(xiǎn)比，改良長方案可能優(yōu)于卵泡期長效長方案及超長方案。本研究結(jié)果顯示，卵泡期長效長方案與超長方案兩組獲卵數(shù)、優(yōu)胚率等無明顯差異，研究結(jié)果的不同可能是納入人群的不同所致。

因此，卵泡期長效長方案可以作為子宮體積<12孕周的子宮腺肌病患者行IVF/ICSI助孕的較好選擇方案。但由于本研究樣本量偏小，且為回顧性研究，仍需要大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。