伏 添，欒正剛，張谞豐

0 引 言

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)是臨床常見(jiàn)的急腹癥之一，病理生理過(guò)程復(fù)雜、病情兇險(xiǎn)、并發(fā)癥多且死亡率高[1-2]。胰性腦病是SAP的嚴(yán)重全身并發(fā)癥之一，國(guó)外學(xué)者早在20世紀(jì)50年代就報(bào)道過(guò)急性胰腺炎合并胰性腦病的病例，患者的臨床癥狀主要表現(xiàn)為定向力障礙、譫妄、躁動(dòng)，或有幻覺(jué)、妄想、意識(shí)模糊等異常精神狀態(tài)[3]。據(jù)國(guó)內(nèi)臨床研究報(bào)道顯示，胰性腦病多見(jiàn)于SAP，其發(fā)生率約占同時(shí)期SAP的9%～20%，病死率可達(dá)40%～67%，國(guó)外有報(bào)道甚至更高[3-5]。胰性腦病發(fā)病具有階段性，早期高峰在SAP發(fā)病后2～9 d內(nèi)，此期臨床多見(jiàn)，大都伴有呼吸、循環(huán)、肝、腎等多器官功能障礙綜合征；后期高峰在一般在SAP病程的恢復(fù)期，有研究顯示此階段發(fā)病原因可能與長(zhǎng)期禁食和維生素B1缺乏有關(guān)[5]。關(guān)于胰性腦病的既往研究大多為個(gè)案報(bào)道、臨床特征的回顧性分析或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，側(cè)重于胰性腦病的臨床診斷及預(yù)后評(píng)判，對(duì)于危險(xiǎn)因素的篩查及早期預(yù)警方面的研究較少。本研究旨在從SAP患者臨床常見(jiàn)的檢驗(yàn)指標(biāo)及評(píng)分系統(tǒng)中篩選胰性腦病的早期危險(xiǎn)因素，以早期預(yù)警并有助于提前干預(yù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2014年1月至2020年5月在陜西漢中3201醫(yī)院ICU住院時(shí)間超過(guò)96 h且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的115例SAP患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國(guó)急性胰腺炎診療指南(2019，沈陽(yáng))》[6]。②所有患者入院后立即行系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室檢查，24 h內(nèi)均接受頭顱、胸部CT平掃及全腹部CT增強(qiáng)掃描。③患者住院病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：頑固性休克；難以糾正的低氧血癥；肺性腦病、肝性腦病、尿毒癥腦病；重度低鈉血癥；合并糖尿病酮癥、高滲性昏迷或低血糖；腦炎或腦卒中；顱內(nèi)存在占位。

1.2 胰性腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)SAP并發(fā)胰性腦病的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，需依靠病史及臨床表現(xiàn)，且在排除其他原因所致的精神神經(jīng)異常后才可診斷胰性腦病。本研究在參照《中國(guó)急性胰腺炎診療指南(2019，沈陽(yáng))》基礎(chǔ)上，借鑒近年來(lái)諸多學(xué)者通過(guò)回顧大量文獻(xiàn)歸納的診斷要點(diǎn)[3,5-8]，確立本研究SAP并發(fā)胰性腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①既往無(wú)精神疾患和(或)其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；②明確的SAP診斷；③早期病程(2～9 d)中出現(xiàn)耳鳴、復(fù)視、譫妄、語(yǔ)言障礙及肢體僵硬、昏迷等精神神經(jīng)異常表現(xiàn)；④伴或不伴有腦膜刺激征及病理征；⑤頭顱CT未見(jiàn)明顯異常；⑥腦電圖檢查可見(jiàn)輕中度廣泛性慢波；⑦排除其他原因?qū)е履X功能障礙的病理生理過(guò)程(參照排除標(biāo)準(zhǔn))。

1.3 研究方法①參照文獻(xiàn)[9-11]制定的胰腺炎診療方案：入院后患者常規(guī)給予禁食、抑酸抑酶、限制性液體復(fù)蘇、抗感染、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境等治療；器官功能障礙的處理包括，無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣、持續(xù)床旁血液凈化及應(yīng)用血管活性藥物等；盡早放置空腸營(yíng)養(yǎng)管行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療；病程中一旦確診并發(fā)感染性胰腺壞死，積極行外科干預(yù)(經(jīng)皮穿刺引流或外科手術(shù)行胰腺壞死外引流等)。②參照文獻(xiàn)[3,5-8]的胰性腦病的治療：在積極治療胰腺炎的基礎(chǔ)上，應(yīng)用甘露醇、白蛋白等脫水劑以降低顱內(nèi)壓；維持適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜鎮(zhèn)痛深度；應(yīng)用冰帽行腦保護(hù)以降低腦代謝；給予低分子肝素皮下注射。③收集患者一般信息(年齡、性別)、24 h內(nèi)的生命體征、常規(guī)及生化檢驗(yàn)指標(biāo)、格拉斯哥昏迷評(píng)分(Glasgow Coma Scale, GCS)的最差值；收集并記錄患者入住ICU 24 h內(nèi)的腹部CT胰腺外炎癥(extrapancreatic inflammation on CT score，EPIC)評(píng)分、CT嚴(yán)重指數(shù)(severity index CT，CTSI)。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況115例SAP患者中，男64例，占55.7%；女51例，占44.3%。發(fā)生胰性腦病的有26例，占22.6%。有酗酒史的患者19例，占16.5%。疾病種類：膽源性胰腺炎59例 (膽囊炎41例、膽管炎18例)，占比51.3%，高脂血癥性、酒精性、特發(fā)性胰腺炎分別為42 例 (36.5%)、10例(8.7%)、4例(3.5%)。

2.2 研究指標(biāo)的特征分析115例患者的平均年齡為47.79歲，以青壯年為主；Pa/FiO2平均值為220.87 mmHg，主要表現(xiàn)為輕、中度的急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratry distress syndrme, ARDS)；血糖的平均值為11.43 mmol/L，總體處于較高水平，未見(jiàn)顯著低血糖者；血乳酸的平均值為3.00 mmol/L，合并微循環(huán)功能障礙者居多；CTSI評(píng)分的平均值為7.96分，影像學(xué)上胰腺滲出、壞死均較顯著；EPIC評(píng)分的平均值為4.26分，患者均存在不同程度的胰腺外炎癥滲出表現(xiàn)；GCS評(píng)分的平均值為14.02分，范圍自12至15分。本研究納入的患者發(fā)病后胰腺本身及胰腺外炎癥滲出廣泛、胰腺壞死程度較重，器官功能障礙以累及呼吸、循環(huán)為主，符合SAP的表現(xiàn)，見(jiàn)表1。

表1 重癥急性胰腺炎患者的特征分析(n=115)

2.3 胰性腦病者與未發(fā)生胰性腦病者基本情況胰性腦病者與未發(fā)生胰性腦病者的年齡、性別、心率、平均動(dòng)脈壓、氧合指數(shù)、平均動(dòng)脈壓、白細(xì)胞總數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血鈉、血糖、pH、乳酸、膽紅素、尿素氮、肌酐比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而酗酒史、疾病種類、CTSI評(píng)分、EPIC評(píng)分、GCS評(píng)分兩者間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 重癥急性胰腺炎患者并發(fā)胰性腦病者與未發(fā)生胰性腦病者基本情況

2.4 胰性腦病的多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，酗酒(OR=5.329，95%CI：1.697～16.729，P=0.004)、EPIC評(píng)分(OR=1.963，95%CI：1.319～2.923，P=0.001)是SAP患者并發(fā)胰性腦病的早期危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 重癥急性胰腺炎并發(fā)胰性腦病早期危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

SAP患者胰性腦病的發(fā)生率及死亡率均較高，同時(shí)顯著增加患者的救治難度及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，基于此，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于胰性腦病的關(guān)注度持續(xù)提升。目前在胰性腦病的發(fā)病機(jī)制研究方面取得了一些進(jìn)展，也提出了一系列較為公認(rèn)的理論[12-14]，如胰腺炎時(shí)大量胰酶激活入血，其中磷脂酶A2在胰性腦病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，前者可將腦磷脂和卵磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎X磷脂和溶血卵磷脂，進(jìn)而導(dǎo)致血腦屏障通透性的破壞，并引起腦細(xì)胞廣泛水腫及壞死；胰腺炎早期突出的病理生理特征是全身炎癥反應(yīng)，大量炎癥因子激活并釋放入血，可導(dǎo)致血腦屏障的通透性改變、腦細(xì)胞的損害；SAP患者往往合并有血流動(dòng)力學(xué)的紊亂，影響全身各個(gè)器官、尤其是腦組織灌注及腦細(xì)胞的能量代謝?？傊?，胰性腦病的發(fā)病是個(gè)復(fù)雜的多因素過(guò)程，關(guān)于腦損傷的具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究探索。

本研究中SAP患者胰性腦病的發(fā)生率為22.6%，這與國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀較一致[3]。降低胰性腦病發(fā)生率的關(guān)鍵在于早期預(yù)警，有研究顯示ARDS、高血糖、APACHEⅡ評(píng)分、高三酰甘油可作為胰性腦病的早期預(yù)警指標(biāo)[17-19]，但關(guān)于胰性腦病獨(dú)立危險(xiǎn)因素的研究總體較少，遠(yuǎn)不能滿足臨床工作的需要，而且上述指標(biāo)在臨床應(yīng)用過(guò)程中存在特異性不強(qiáng)、干擾因素多、操作繁瑣等問(wèn)題，比如各種原因引起的重度ARDS均可能導(dǎo)致腦組織的缺血缺氧損害、血糖的監(jiān)測(cè)及收集過(guò)程中容易受到多種治療因素的干擾、APACHEⅡ評(píng)分的數(shù)據(jù)收集較繁瑣等?；诖?，不斷有學(xué)者嘗試采用易化的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行AP并發(fā)癥及預(yù)后預(yù)測(cè)評(píng)估[15-16]。近年來(lái)，有研究顯示，血清髓鞘堿性蛋白(MBP)有望成為胰性腦病早期診斷的特異性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但目前國(guó)內(nèi)外的研究主要集中在MBP與胰性腦病患者部分中樞脫髓鞘病變方面，沒(méi)有進(jìn)一步關(guān)于檢測(cè)定量方面的研究，故臨床上尚未廣泛開(kāi)展應(yīng)用[20-21]。

EPIC評(píng)分是將胰腺外炎癥表現(xiàn)如胸腔積液、腹膜后炎癥反應(yīng)、腸系膜炎癥反應(yīng)等作為指標(biāo)的評(píng)分工具，在胰腺發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征的早期就可以應(yīng)用，臨床應(yīng)用及數(shù)據(jù)收集較便捷，受治療等因素干擾較小。CTSI是運(yùn)用增強(qiáng)CT評(píng)估胰腺炎滲出、壞死程度的評(píng)分方法，至今仍是診斷胰腺炎的重要手段。兩者均對(duì)評(píng)估SAP患者病情所處階段、危急程度以及死亡率等預(yù)后方面具有一定價(jià)值[18]。本研究結(jié)果顯示酗酒史及入院24 h內(nèi)的EPIC評(píng)分可作為SAP患者并發(fā)胰性腦病的早期危險(xiǎn)因素，為臨床提前干預(yù)提供了一定參考。近年來(lái)關(guān)于該評(píng)分與胰腺炎并發(fā)癥之間相關(guān)性的研究已較多，已有報(bào)道顯示EPIC 評(píng)分可作為 SAP 并發(fā)胰腺感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。筆者認(rèn)為EPIC評(píng)分的核心是SAP導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)在影像學(xué)上的早期表現(xiàn)，而炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)是胰性腦病的發(fā)病機(jī)制之一，因此EPIC評(píng)分可能與胰性腦病具有內(nèi)在的相關(guān)性，特異性也較強(qiáng)。此外，有研究顯示酗酒患者前額葉皮層中神經(jīng)元細(xì)胞骨架發(fā)生了改變，這從分子水平揭示了酗酒可導(dǎo)致SAP患者存在嚴(yán)重的腦損傷基礎(chǔ)[23]。同時(shí)，酒精可導(dǎo)致Oidds括約肌收縮引發(fā)胰管高壓，進(jìn)而激活腺細(xì)胞內(nèi)的胰酶、尤其是與胰性腦病發(fā)病密切相關(guān)的磷脂酶A2[3]。在上述機(jī)制以及SAP患者體內(nèi)復(fù)雜的病理生理過(guò)程影響下，有酗酒史的SAP患者發(fā)生胰性腦病的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)顯著升高。

本研究系回顧性分析，病例收集過(guò)程中可能存在基線資料的缺失，因此有待于擴(kuò)大樣本量并納入更多指標(biāo)動(dòng)態(tài)觀察，同時(shí)控制數(shù)據(jù)質(zhì)量；進(jìn)一步進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲、大樣本的前瞻性研究，以驗(yàn)證篩選出的危險(xiǎn)因素的臨床價(jià)值。