袁慧姣 韓波

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗科，沈陽 110032

過去20年中，廣泛使用的廣譜抗菌劑產(chǎn)生了嚴重的選擇壓力，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)了諸多多耐藥的革蘭陽性菌感染病例。院內(nèi)肺炎（nosocomial pneumonia，NP）和復(fù)雜皮膚和軟組織感染（complex skin and soft tissue infections，cSSTIs）是最常見的感染。其中cSSTIs通常涉及深度軟組織，需要靜脈注射抗生素治療，手術(shù)干預(yù)或兩者兼而有之［1-4］。而金黃色葡萄球菌，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA）是這些感染的主要原因［5-6］。

一直以來，萬古霉素或替考拉寧等糖肽類藥物是用于治療MRSA感染患者的常見選擇。盡管目前大多數(shù)菌株仍是萬古霉素敏感株，但萬古霉素中間體金黃色葡萄球菌（vancomycin-intermediateStaphylococcus aureus，VISA）菌株早已不鮮見。自2002年以來，國外已報道了多種耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（vancomycin-resistantStaphylococcus aureus，VRSA）菌株［7-9］。萬古霉素治療還存在其他局限性，如組織滲透力差，葡萄球菌中最小抑制濃度（MIC）增加等［10-11］。全球范圍內(nèi)菌株耐藥性的增長趨勢以及治療抗生素引起的感染的高成本強調(diào)了對用于治療革蘭陽性感染新藥劑的需求。利奈唑胺是第1個惡唑烷酮抗生素，能夠抑制革蘭陽性菌蛋白質(zhì)合成的起始階段［12］。臨床試驗證明，利奈唑胺在革蘭陽性菌引起的cSSTIs［13］和NP［14］治療中具有良好的耐受性和有效性。

本研究旨在評估利奈唑胺治療因MRSA引起的cSSTIs患者的療效和安全性。選擇萬古霉素作為比較，因為它是革蘭陽性生物體感染的全球標準治療藥物。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月至2018年3月本院治療并發(fā)生cSSTIs的患者，共98例，最小年齡22歲，最大年齡55歲，年齡（45.35±8.1）歲。將所有患者采用隨機數(shù)字表法分為利奈唑胺組與萬古霉素組。利奈唑胺組患者49例，男性25例、女性24例，年齡（43.25±4.90）歲；萬古霉素組患者49例，男性27例、女性22例，年齡（43.15±5.25）歲。納入標準：（1）年齡大于18歲，小于65歲；（2）患者及其家屬均知情并同意。排除標準：（1）孕產(chǎn)婦或哺乳期婦女；（2）對研究方案中任一藥物過敏者；（3）腎功能不全者；（4）革蘭陰性菌、真菌或分枝桿菌感染者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并批準。

1.2 治療方法 每天對患者進行傷口檢查并用生理鹽水沖洗，使用康惠爾增強型透明貼［康樂保公司，國食藥監(jiān)械（進）字2008第2661180號］，在治療初期，檢查和換藥至少1次/d，可酌情增加次數(shù)。利奈唑胺組患者接受靜脈注射利奈唑胺（Pfizer Pharmaceuticals LLC公司，H20160609）600 mg/次，2次/d，每次間隔12 h；萬古霉素組患者接受靜脈注射萬古霉素［VIANEXS.A（PLANTC）公司，H20160456］，根據(jù)患者體質(zhì)量每次用量15 mg/kg，2次/d，每次間隔12 h。根據(jù)患者臨床癥狀進行治療7～14 d，并在停藥后7 d隨訪。

1.3 檢測指標 監(jiān)測患者臨床癥狀及不良反應(yīng)并詳細記錄，于治療前后采集血、痰、胸腹腔積液或傷口分泌物標本進行微生物學(xué)培養(yǎng)和藥敏試驗，用以排除革蘭陰性菌、真菌或分枝桿菌感染者，統(tǒng)計治療后的細菌清除率，細菌清除評價標準根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》［15］，將治療結(jié)果分為無效、進步、顯效和痊愈4個等級，根據(jù)顯效和痊愈例數(shù)計算有效率。采用雙抗體夾心-酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測患者血清白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，采用流式細胞術(shù)檢測患者外周血輔助性T細胞17（Th17）細胞比例。統(tǒng)計患者住院時間與靜脈注射時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計分析使用SPSS22.0專業(yè)軟件進行，符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)數(shù)據(jù)采用百分率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 在停藥時（使用最后1劑藥物后24 h），利奈唑胺組的細菌清除率顯著高于萬古霉素組，但在隨訪時（停藥后第7天）兩組的細菌清除率相當(dāng)，見表1。在停藥時和隨訪時，利奈唑胺組患者與萬古霉素組患者臨床治愈率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表1 兩組復(fù)雜皮膚和軟組織感染患者在停藥時與隨訪時的細菌清除率比較

表2 兩組復(fù)雜皮膚和軟組織感染患者在停藥時與隨訪時的臨床治愈率比較

2.2 治療前后血清IL-6、IL-1β和TNF-α的變化 與治療前相比，治療后兩組患者血清促炎癥因子IL-6、IL-1β和TNF-α水平均顯著降低（均P＜0.001），但治療前后兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組復(fù)雜皮膚和軟組織感染患者治療前后血清IL-6、IL-1β和TNF-α的變化比較

表3 兩組復(fù)雜皮膚和軟組織感染患者治療前后血清IL-6、IL-1β和TNF-α的變化比較

注：IL-6為白細胞介素-6，IL-1β為白細胞介素-1β，TNF-α為腫瘤壞死因子-α；與本組治療前相比，a P＜0.001

組別利奈唑胺組萬古霉素組t值P值例數(shù)49 49 IL-6（pg/ml）治療前119.52±28.19 118.45±31.12 0.178 0.859治療后5.48±0.54a 5.71±0.64a 1.923 0.057治療后75.13±25.09a 75.24±23.09a 0.023 0.982 IL-1β（mg/L）治療前46.38±5.04 45.21±7.04 0.946 0.347治療后19.41±4.06a 18.21±5.06a 1.295 0.198 TNF-α（pg/ml）治療前34.38±5.04 34.08±4.38 0.314 0.754

2.3 治療前后患者外周血Th17占CD4+T細胞的比例變化 在治療前、后時，利奈唑胺組患者外周血Th17占CD4+T細胞的比例分別為（3.30±0.40）%和（0.89±0.28）%，萬古霉素組患者外周血Th17占CD4+T細胞的比例分別為（3.27±0.35）%和（0.90±0.25）%。兩組患者治療后Th17占CD4+T細胞的比例均顯著降低（均P＜0.001），組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.4 不良反應(yīng)比較 利奈唑胺組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于萬古霉素組患者，見表4。此外，值得注意的是萬古霉素組更常發(fā)生治療相關(guān)性腎毒性不良事件（少尿、腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、腎損害和血肌酐升高）。

表4 兩組復(fù)雜皮膚和軟組織感染患者不良反應(yīng)情況比較[例（%）]

2.5 治療成本比較 利奈唑胺組患者的住院時間為（7.6±0.5）d，萬古霉素組患者為（8.9±0.6）d（t=11.651，P＜0.001）。利奈唑胺組患者的靜脈治療時間為（5.6±0.3）d，萬古霉素組患者為（10.4±0.7）d（t=44.119，P＜0.001）。利奈唑胺組患者平均住院時間和靜脈治療時間均顯著短于萬古霉素組患者。

3 討 論

中國MRSA感染的發(fā)病率很高，2005年從中國醫(yī)院獲得的臨床分離株中MRSA的檢出率為52%～93%［16］。耐多藥的革蘭陽性菌的出現(xiàn)，尤其是VISA的出現(xiàn)，突顯了開發(fā)新的抗生素治療的迫切。

利奈唑胺是治療由革蘭陽性菌感染的一個新選擇。在由革蘭陽性生物體引起的嚴重感染（包括肺炎和cSSTIs）的治療中，利奈唑胺療效良好，推薦劑量水平為每12 h 600 mg［17-18］。停藥后，與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)主要是短暫的和可逆的，且目前金黃色葡萄球菌分離株中對利奈唑胺的耐藥性很低［19-20］。

本研究獲得的主要數(shù)據(jù)支持使用利奈唑胺作為MRSA引起cSSTIs的有效治療藥物。通過對于利奈唑胺和萬古霉素這兩種藥物的臨床療效、治療成本和引起的不良反應(yīng)的比較，我們認為利奈唑胺顯示出與萬古霉素相近的臨床療效、更低的治療成本和更輕微的不良反應(yīng)。

在停藥時，每個方案人群中利奈唑胺的細菌清除率顯著高于萬古霉素。雖然在隨防時，兩組患者的細菌清除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但利奈唑胺組的細菌清除患者數(shù)目仍高于萬古霉素組。停藥時觀察到顯著的微生物學(xué)結(jié)果，反映了利奈唑胺具有良好的組織滲透。此外，在停藥時兩組患者血清促炎癥因子IL-6、IL-1β和TNF-α水平均顯著降低（均P＜0.001），外周血Th17占CD4+T細胞的比例也顯著下降（P＜0.001），且兩組患者組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究結(jié)果表明，利奈唑胺在治療由MRSA引起的cSSTIs是有效的，且具有有良好的耐受性。本研究中萬古霉素和利奈唑胺的治療效果相當(dāng)，兩組患者臨床有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

住院時間占嚴重感染治療總費用的70%～90%，住院早期的費用往往最高［21］。在這項研究中，接受利奈唑胺治療的患者住院時間和靜脈注射時間顯著短于接受萬古霉素治療的患者，這表明利奈唑胺治療方案有利于降低醫(yī)療成本，節(jié)約醫(yī)療資源。

利奈唑胺組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于萬古霉素組患者（P＜0.001）。而且在利奈唑胺組中，不良事件的嚴重程度通常輕微至中度且可逆。且萬古霉素組患者更常發(fā)生治療相關(guān)性腎毒性不良事件（少尿、腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、腎損害和血肌酐升高）。

綜上所述，利奈唑胺在治療MRSA引起的cSSTIs療效良好，安全可靠，且能夠降低醫(yī)療成本，節(jié)約醫(yī)療資源，是萬古霉素的有效替代藥物。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。