馮基花，張劍鋒

(廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣西南寧 530007)

0 引言

新型冠狀病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起了新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus Disease-2019,COVID-19，簡(jiǎn)稱(chēng)新冠肺炎)的全球暴發(fā)、大流行[1,2]。截至2021年5月28日，新冠肺炎已在全球200多個(gè)國(guó)家暴發(fā)、流行，累計(jì)報(bào)告確診病例168 599 045例，死亡3 507 477例[3]，其中我國(guó)確診病例110 263例，死亡4 973例[4]。目前，新冠肺炎仍無(wú)特異性治療手段，預(yù)防性接種疫苗是最有效的防控手段。

疫苗在人類(lèi)健康史上具有里程碑意義，疫苗接種是迄今為止最成功的公共衛(wèi)生干預(yù)措施之一[5]，天花的消滅就是最好的例證。新冠疫情暴發(fā)以來(lái)，世界各國(guó)均鼓勵(lì)新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗的研發(fā)。截至2021年5月28日全球附條件上市或緊急授權(quán)使用的新冠疫苗有17個(gè)，我國(guó)自主研發(fā)的有5個(gè)[3,6]。疫苗接種如出現(xiàn)不良事件而沒(méi)有恰當(dāng)處理，尤其是嚴(yán)重不良事件，不僅對(duì)個(gè)體產(chǎn)生不良影響，也會(huì)對(duì)傳染病防控造成不良后果[7]。在大規(guī)模接種的背景下，疫苗接種的安全性和有效性同等重要。本文對(duì)全球已投入使用的新冠疫苗的安全性進(jìn)行總結(jié)，分析其潛在的不良反應(yīng)，提出加強(qiáng)應(yīng)對(duì)新冠疫苗接種不良事件及醫(yī)療應(yīng)急保障的思考。

1 新冠疫苗接種的急迫性

全球新冠疫情仍處在高發(fā)期或平臺(tái)期。截至2021年5月28日，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)公布全球24 h新增新冠肺炎確診病例545 102例，新增死亡病例12 406例[3]。流行病學(xué)研究顯示，隨著疫情的快速傳播，新冠病毒的基本再生數(shù)(Ro)由起初推測(cè)的2.2-2.7上升到5.7[8]，意味著新冠病毒的傳播能力明顯高于1918年的流感大流行和2003年的SARS-CoV[9](Ro值為2.0-3.0)、MERS-CoV (Ro值為0.9)，以及2009年的流感大流行(Ro值為1.5)，與2003年的SARS病毒相比，SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞的受體親和力更高[10]。已有研究顯示，需要住院的新冠肺炎患者比例仍高達(dá)20%，需要重癥監(jiān)護(hù)的患者比例為1∶1600，65歲以下患者的病死率為0.6%-2.8%，70歲以上的病死率為5.4%-16.6%[9]。新冠肺炎的全球大流行，給全球造成了巨大的醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)破壞[11,12]。新冠病毒是新發(fā)現(xiàn)的病毒，目前沒(méi)有特異性抗病毒治療手段，新冠病毒可能會(huì)持續(xù)人傳人感染，長(zhǎng)期影響社會(huì)發(fā)展，從而引起各種次生危害，故接種預(yù)防性新冠疫苗是當(dāng)下形勢(shì)最有效的防控策略。研究顯示，完全控制新冠肺炎需免疫人群覆蓋60%-70%才能達(dá)到群體免疫[13]。截至2021年5月25日，全球接種15.46億劑次，我國(guó)共接種新冠病毒疫苗5.47億劑次[3,14]。因而，緊急接種安全有效的新冠疫苗，將對(duì)遏制全球新冠疫情起決定性作用。

2 新冠疫苗的類(lèi)型

截至2021年5月28日，WHO公布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和London School of Hygiene & Tropical Medicine追蹤的數(shù)據(jù)顯示[3,6,15]，全球共286項(xiàng)在研新冠疫苗，其中已上市17項(xiàng)，進(jìn)入臨床研究102項(xiàng)，處于臨床前研究184項(xiàng)；進(jìn)入臨床研究的疫苗中，共有蛋白質(zhì)亞單位疫苗、病毒載體(非復(fù)制)疫苗、DNA疫苗、滅活疫苗、RNA疫苗、病毒載體(復(fù)制)疫苗、病毒樣顆粒疫苗、VVr抗原呈遞細(xì)胞疫苗、減毒疫苗、Wnr抗原呈遞細(xì)胞疫苗等10個(gè)平臺(tái)研發(fā)的疫苗；進(jìn)入臨床試驗(yàn)1次給藥的疫苗14項(xiàng)，2次的66項(xiàng)(0+14，0+21，0+28 d)，3次的1項(xiàng)(0，28，56 d)，給藥次數(shù)不詳?shù)?1項(xiàng)；口服疫苗3項(xiàng)，皮下注射疫苗5項(xiàng)，皮內(nèi)注射疫苗4項(xiàng)，肌肉注射疫苗76項(xiàng)，滴鼻疫苗7項(xiàng)，給藥途徑不詳?shù)囊呙?4項(xiàng)。

目前我國(guó)附條件上市或緊急使用的疫苗有5種，其中有國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物北京生物制品研究所有限責(zé)任公司(北京所)、武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司(武漢所)和北京科興中維生物技術(shù)有限公司(科興中維)等3家公司生產(chǎn)的3種滅活疫苗；康希諾生物股份公司(康希諾)生產(chǎn)的重組新冠病毒疫苗(5型腺病毒載體)、安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司(智飛龍科馬)生產(chǎn)的重組新冠病毒疫苗(CHO細(xì)胞)；目前的適用人群為18歲及以上；給藥途徑均推薦為肌肉注射，3種滅活疫苗接種2劑，5型腺病毒載體接種1劑，重組新冠病毒疫苗 (CHO細(xì)胞)接種3劑[16]。

3 新冠疫苗接種潛在的不良反應(yīng)

我國(guó)《全國(guó)疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測(cè)方案》中，疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)(Adverse Event Following Immunization，AEFI)是指在預(yù)防接種后發(fā)生的懷疑與預(yù)防接種有關(guān)的反應(yīng)或事件[17]。按照發(fā)生原因，AEFI分為5種類(lèi)型：疫苗不良反應(yīng)、疫苗質(zhì)量問(wèn)題相關(guān)反應(yīng)、接種差錯(cuò)相關(guān)反應(yīng)、心因性反應(yīng)、偶合癥。

疫苗不良反應(yīng)是合格的疫苗在實(shí)施規(guī)范接種后發(fā)生的、由疫苗本身特性引起的、與預(yù)防接種目的無(wú)關(guān)或意外的有害反應(yīng)，是五大類(lèi)AEFI中唯一真正由疫苗本身引起的，包括一般反應(yīng)和異常反應(yīng)。一般反應(yīng)是指在免疫接種后發(fā)生的，由疫苗本身所固有的性質(zhì)引起的，對(duì)機(jī)體僅造成一過(guò)性生理功能障礙的反應(yīng)。主要有發(fā)熱和局部紅腫，同時(shí)可能伴有全身不適、倦怠、乏力、食欲不振等綜合癥狀。異常反應(yīng)是指合格的疫苗在實(shí)施規(guī)范接種過(guò)程中或者實(shí)施規(guī)范接種后造成受種者機(jī)體組織器官、功能損害，相關(guān)各方均無(wú)過(guò)錯(cuò)的藥品不良反應(yīng)。

按嚴(yán)重程度[17]，AEFI分為嚴(yán)重AEFI和非嚴(yán)重AEFI。嚴(yán)重AEFI是指導(dǎo)致死亡、危及生命、導(dǎo)致永久或顯著的傷殘或器官功能損傷的AEFI，包括過(guò)敏性休克、過(guò)敏性喉頭水腫、過(guò)敏性紫癜、血小板減少性紫癜、局部過(guò)敏壞死反應(yīng)(Arthus反應(yīng))、熱性驚厥、癲癇、臂叢神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、格林巴利綜合征、腦病、腦炎和腦膜炎、疫苗相關(guān)麻痹型脊髓灰質(zhì)炎、卡介苗骨髓炎、全身播散性卡介苗感染、暈厥、中毒性休克綜合征、全身化膿性感染等。

WHO專(zhuān)家指南指出[18]，常見(jiàn)的疫苗不良反應(yīng)反應(yīng)輕微，嚴(yán)重AEFI比較罕見(jiàn)。2018年全國(guó)上報(bào)的40種疫苗248 582例AEFI顯示[19]，AEFI總報(bào)告發(fā)生率45.89/10萬(wàn)劑，嚴(yán)重AEFI 發(fā)生率0.29/10萬(wàn)劑，非嚴(yán)重AEFI 發(fā)生率45.59/10萬(wàn)劑(表1)。AEFI多為急性發(fā)作，69.80%的不良反應(yīng)發(fā)生在接種后24 h內(nèi)， 97.91%發(fā)生在72 h內(nèi)；81.53%的過(guò)敏性反應(yīng)在接種后24 h內(nèi)發(fā)生，78.18%的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)在接種后24 h內(nèi)發(fā)生；治愈或好轉(zhuǎn)率96.97%、加重或后遺癥0.04%、死亡0.05%；在死亡病例中，81.75%為偶合癥，異常反應(yīng)18例(0.007%)。其他國(guó)家報(bào)告的嚴(yán)重AEFI為加拿大1.1/10萬(wàn)劑、智利1.22/10萬(wàn)劑、澳大利亞2.7/10萬(wàn)人口、意大利(1-20)/10萬(wàn)劑，加拿大、澳大利亞、意大利等報(bào)告的死亡率分別為0.18%、0.05%、0.14%[20-23]。

表1 中國(guó)2018年疫苗AEFI報(bào)告發(fā)生率[19]

2021年5月28日，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心在其官網(wǎng)發(fā)布了全國(guó)新冠病毒疫苗預(yù)防接種不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息概況：2020年12月15日至2021年4月30日，31個(gè)省、直轄市、自治區(qū)以及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)報(bào)告接種新冠病毒疫苗2.65億劑次，報(bào)告預(yù)防接種不良反應(yīng)發(fā)生率為11.86/10萬(wàn)劑次，其中一般反應(yīng)9.84/10萬(wàn)劑次，異常反應(yīng)2.02/10萬(wàn)劑次，嚴(yán)重異常反應(yīng)發(fā)生率為0.07/10萬(wàn)劑次，發(fā)生概率在極其罕見(jiàn)(低于萬(wàn)分之一)的范圍以?xún)?nèi)[24]；異常反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率低于既往疫苗不良反應(yīng)。國(guó)外新冠疫苗現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果顯示，疫苗不良反應(yīng)絕大多數(shù)為預(yù)期內(nèi)所監(jiān)測(cè)的，非預(yù)期內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率低，7 d或28 d內(nèi)不良反應(yīng)率與既往疫苗不良反應(yīng)相似，絕大部分為輕至中度，且以局部反應(yīng)為主。常見(jiàn)的局部不良反應(yīng)主要為注射部位疼痛、紅腫、皮疹、硬結(jié)、癢等；系統(tǒng)性不良反應(yīng)主要為疲勞、發(fā)熱、腹瀉、咳嗽、肌肉疼痛、頭痛、惡心、食欲減退、寒戰(zhàn)等。但目前已有嚴(yán)重罕見(jiàn)不良反應(yīng)的報(bào)道，如Pirer/BioNTechn(輝瑞制藥有限公司)生產(chǎn)的新型mRNA疫苗出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)[25]，AstraZeneca(阿斯利康制藥有限公司)和Janssen Pharmaceutical(Johnson & Johnson)(強(qiáng)生公司)生產(chǎn)的腺病毒載體疫苗出現(xiàn)嚴(yán)重血栓事件，并且出現(xiàn)死亡事件[26-29]。多數(shù)不良反應(yīng)具有自限性并在數(shù)天內(nèi)痊愈，罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如過(guò)敏性休克、喉頭水腫、血栓等需要及時(shí)救治。我國(guó)投入使用的5款疫苗目前未見(jiàn)有疫苗相關(guān)威脅生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)和死亡病例報(bào)道(表2)。

表2 已投入使用的新冠疫苗不良反應(yīng)一覽表

不同制造商生產(chǎn)的疫苗引起不良反應(yīng)的發(fā)生率和程度略有差異，不良反應(yīng)分類(lèi)及程度評(píng)估方法亦有差異。新冠疫苗大規(guī)模接種期間，應(yīng)繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)疫苗的AEFI，重點(diǎn)是罕見(jiàn)、特別關(guān)注的安全事件(Adverse Events of Special Interest,AESI)[30]。針對(duì)此，應(yīng)急疫苗安全平臺(tái)(Safety Platform for Emergency vACcines,SPEAC)擬定了AESI清單[31]。另外，現(xiàn)有研究顯示抗體滴度與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，如更高滴度的抗S、抗NigG、抗GgM與患者病情嚴(yán)重程度、年齡大相關(guān)，在癥狀開(kāi)始時(shí)病情嚴(yán)重的患者抗NIGM和IGG更高[32-35]。SARS-CoV和MERS-CoV疫苗的研究過(guò)程結(jié)果顯示，動(dòng)物在疫苗免疫后再次暴露于活病毒的情況下，接種疫苗的動(dòng)物出現(xiàn)疾病加重的情況[36-38]，這些提示SARS-CoV-2 感染后可能存在抗體增強(qiáng)效應(yīng)(Antibody-Dependent Enhancement，ADE)。目前尚無(wú)明確的臨床特征或通過(guò)檢測(cè)抗體、T 細(xì)胞或固有免疫應(yīng)答的免疫學(xué)檢測(cè)方法或生物標(biāo)記物，可將任何嚴(yán)重的COVID-19與ADE疾病區(qū)分開(kāi)[39]；且抗體下降是否會(huì)出現(xiàn)ADE也尚未清楚，需要更多的數(shù)據(jù)[40]。

4 新冠疫苗接種AEFI的監(jiān)測(cè)

AEFI監(jiān)測(cè)對(duì)評(píng)估疫苗的安全性極其重要。美國(guó)從1990年開(kāi)始建立疫苗不良反應(yīng)的報(bào)告系統(tǒng)(Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS，https://vaers.hhs.gov/index.html)，責(zé)任報(bào)告人和受種者均可進(jìn)行網(wǎng)上報(bào)告并獲取AEFI相關(guān)信息，但該系統(tǒng)未包含AEFI的因果關(guān)系分析和判斷。我國(guó)建立了覆蓋疫苗“研發(fā)-生產(chǎn)-流通-接種”的全生命周期監(jiān)管體系，建立有覆蓋全國(guó)疫苗接種后的AEFI監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，可以在信息系統(tǒng)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)直報(bào)(https://10.249.6.18:8880/portal或https://10.249.6.18:8881/cdc/login)。目前我國(guó)AEFI監(jiān)測(cè)主要是被動(dòng)監(jiān)測(cè)，國(guó)家尚未建立可持續(xù)的主動(dòng)監(jiān)測(cè)[41]。另一方面，目前我國(guó)AEFI的診斷和分類(lèi)由疾控機(jī)構(gòu)組織成立調(diào)查診斷專(zhuān)家組進(jìn)行調(diào)查和診斷，一線臨床醫(yī)師參與相對(duì)較少，一定程度上限制了對(duì)AEFI的快速識(shí)別、救治和監(jiān)測(cè)。

5 新冠疫苗接種AEFI醫(yī)療保障和救治

雖然嚴(yán)重AEFI極為罕見(jiàn)，發(fā)生率極低，但在短時(shí)間大規(guī)模疫苗接種的背景下，仍會(huì)有一定病例數(shù)的嚴(yán)重AEFI發(fā)生，比如過(guò)敏性休克、急性喉頭水腫等，需要及時(shí)有效救治，保障受種者的生命安全。為此，國(guó)家制定并印發(fā)新冠疫苗接種系列技術(shù)規(guī)范，遵循“邊臨床救治、邊調(diào)查核實(shí)，及時(shí)溝通、妥善處置”的原則；由二級(jí)以上醫(yī)院派駐的急診急救醫(yī)務(wù)人員做好現(xiàn)場(chǎng)醫(yī)療保障，臨時(shí)接種點(diǎn)現(xiàn)場(chǎng)配置救護(hù)車(chē)提供轉(zhuǎn)運(yùn)保障[42]。已發(fā)布《疫苗接種不良事件緊急處理中國(guó)急診專(zhuān)家共識(shí)》，強(qiáng)調(diào)嚴(yán)重AEFI緊急處理原則：患者發(fā)生AEFI，第一時(shí)間都應(yīng)該進(jìn)行急診氣道呼吸循環(huán)(ABC)評(píng)估，在此基礎(chǔ)上采取進(jìn)一步的緊急處理措施[7]，強(qiáng)調(diào)腎上腺素注射液在不良反應(yīng)中的核心地位，推薦AEFI嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)如過(guò)敏性休克等，第一時(shí)間肌肉注射腎上腺素[7,18,43]。新冠疫苗接種后可能會(huì)發(fā)生急性喉頭水腫，其緊急處理除了遵循過(guò)敏性休克處理原則給予腎上腺素外，最為關(guān)鍵的是保持氣道通暢，有條件時(shí)對(duì)成人優(yōu)選緊急環(huán)甲膜穿刺或緊急氣管切開(kāi)，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)可使用50 mL注射器針頭替代。影響嚴(yán)重AEFI成功救治的關(guān)鍵因素和環(huán)節(jié)主要有：(1)相關(guān)制度、流程和管理是否安全化；(2)接種點(diǎn)現(xiàn)場(chǎng)或到達(dá)現(xiàn)場(chǎng)的急救人員能否早期識(shí)別和規(guī)范救治；(3)能否通過(guò)救治體系快速處置與分流病人；(4)接種點(diǎn)及就近保障醫(yī)療機(jī)構(gòu)是否具備相關(guān)急救能力和設(shè)備。目前尚缺乏快速識(shí)別嚴(yán)重AEFI的系統(tǒng)和嚴(yán)重AEFI程序化救治流程，且醫(yī)務(wù)人員對(duì)AEFI緊急救治處置的水平參差不齊，急需加強(qiáng)各級(jí)醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)重AEFI救治的培訓(xùn)和隊(duì)伍建設(shè)。

6 展望

新冠肺炎疫情防控形勢(shì)仍異常嚴(yán)峻，新冠疫苗接種率仍較低，故大量生產(chǎn)安全有效的疫苗并推廣接種是當(dāng)務(wù)之急。目前雖有疫苗相關(guān)嚴(yán)重過(guò)敏、嚴(yán)重血栓事件報(bào)道，但絕大部分不良反應(yīng)為輕中度，具有自限性，無(wú)需特殊治療，數(shù)天內(nèi)可痊愈；嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低。在大規(guī)模接種背景下，我國(guó)已采取多種措施保障安全有效的疫苗接種和AEFI監(jiān)測(cè)。新冠疫苗短期內(nèi)在人群中附條件上市或授權(quán)緊急使用，仍存在不少難點(diǎn)，如罕見(jiàn)AEFI和嚴(yán)重AEFI的防治和長(zhǎng)期的安全監(jiān)測(cè)，尤其是mRNA疫苗既往無(wú)人群接種經(jīng)驗(yàn)，新冠疫苗潛在的不良反應(yīng)機(jī)制及醫(yī)療救治等領(lǐng)域有待進(jìn)一步研究。